Thông tin sản phẩm
1. Thành phần của Giotrif 40mg Boehringer
Afatinib 40mg
2. Công dụng của Giotrif 40mg Boehringer
GIOTRIF đơn trị liệu được chỉ định điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ tiến xa tại chỗ hoặc di căn có đột biến thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR) cho bệnh nhân trưởng thành chưa được điều trị trước đó bằng thuốc ức chế EGFR Tyrosine Kinase.
3. Liều lượng và cách dùng của Giotrif 40mg Boehringer
* Cách dùng:
Không nên uống GIOTRIF cùng với thức ăn. Không nên ăn ít nhất 3 giờ trước hoặc ít nhất 1 giờ sau khi uống GIOTRIF (xem "Tương tác" và "Dược động học"). Nên nuốt trọn viên thuốc với nước.
* Cách sử dụng khác:
Nếu không thể uống nguyên viên thuốc thì có thể hòa viên GIOTRIF vào khoảng 100 mL nước uống không chứa carbonat. Không sử dụng dung dịch khác. Bỏ viên thuốc vào trong nước và không được nghiền, thỉnh thoảng khuấy trong 15 phút cho đến khi viên thuốc bị rã thành những hạt rất nhỏ
* Liều dùng:
- Ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC):
Liều GIOTRIF khuyến cáo là 40 mg uống một lần mỗi ngày đối với điều trị bước một hoặc đối với những bệnh nhân chưa được điều trị trước đó bằng thuốc ức chế EGFR Tyrosine Kinase (bệnh nhân chưa bao giờ dùng EGFR TKI).
- Nên điều trị bằng GIOTRIF liên tục cho đến khi bệnh tiến triển hoặc bệnh nhân không còn dung nạp được thuốc (xem Bảng 1 dưới đây).
- Tăng liều: Có thể cân nhắc tăng đến liều tối đa là 50 mg mỗi ngày ở những bệnh nhân chưa bao giờ dùng EGFR TKI mà dung nạp được liều 40 mg mỗi ngày (tức là không bị tiêu chảy, nổi ban, viêm miệng và các biến cố khác liên quan đến thuốc với Mức độ >1 theo CTCAE) trong 3 tuần đầu tiên. Không nên tăng liều ở những bệnh nhân đã giảm liều trước đó.
- Trong bất kỳ trường hợp nào, liều tối đa mỗi ngày là 50 mg.
Không nên uống GIOTRIF cùng với thức ăn. Không nên ăn ít nhất 3 giờ trước hoặc ít nhất 1 giờ sau khi uống GIOTRIF (xem "Tương tác" và "Dược động học"). Nên nuốt trọn viên thuốc với nước.
* Cách sử dụng khác:
Nếu không thể uống nguyên viên thuốc thì có thể hòa viên GIOTRIF vào khoảng 100 mL nước uống không chứa carbonat. Không sử dụng dung dịch khác. Bỏ viên thuốc vào trong nước và không được nghiền, thỉnh thoảng khuấy trong 15 phút cho đến khi viên thuốc bị rã thành những hạt rất nhỏ
* Liều dùng:
- Ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC):
Liều GIOTRIF khuyến cáo là 40 mg uống một lần mỗi ngày đối với điều trị bước một hoặc đối với những bệnh nhân chưa được điều trị trước đó bằng thuốc ức chế EGFR Tyrosine Kinase (bệnh nhân chưa bao giờ dùng EGFR TKI).
- Nên điều trị bằng GIOTRIF liên tục cho đến khi bệnh tiến triển hoặc bệnh nhân không còn dung nạp được thuốc (xem Bảng 1 dưới đây).
- Tăng liều: Có thể cân nhắc tăng đến liều tối đa là 50 mg mỗi ngày ở những bệnh nhân chưa bao giờ dùng EGFR TKI mà dung nạp được liều 40 mg mỗi ngày (tức là không bị tiêu chảy, nổi ban, viêm miệng và các biến cố khác liên quan đến thuốc với Mức độ >1 theo CTCAE) trong 3 tuần đầu tiên. Không nên tăng liều ở những bệnh nhân đã giảm liều trước đó.
- Trong bất kỳ trường hợp nào, liều tối đa mỗi ngày là 50 mg.
4. Chống chỉ định khi dùng Giotrif 40mg Boehringer
Chống chỉ định dùng GIOTRIF cho những bệnh nhân quá mẫn với afatinib hoặc với bất kỳ tá dược nào.
5. Thận trọng khi dùng Giotrif 40mg Boehringer
* Đánh giá tình trạng đột biến EGFR: Khi đánh giá tình trạng đột biến EGFR ở một bệnh nhân, điều quan trọng là lựa chọn một phương pháp chính xác và đã được thẩm định kỹ để tránh kết quả âm tính giả hoặc dương tính giả.
* Tiêu chảy: - Tiêu chảy, kể cả tiêu chảy nặng, đã được báo cáo trong thời gian điều trị với GIOTRIF (xem ”Tác dụng phụ”). Tiêu chảy có thể dẫn đến mất nước kèm hoặc không kèm suy thận, trong những trường hợp hiếm có thể dẫn đến tử vong. Tiêu chảy thường xuất hiện trong 2 tuần điều trị đầu tiên. Tiêu chảy mức độ 3 thường xuất hiện trong 6 tuần điều trị đầu tiên. Điều quan trọng là nên chủ động xử trí tiêu chảy bao gồm bù đủ nước kết hợp với thuốc chống tiêu chảy trong 6 tuần điều trị đầu tiên và nên bắt đầu ngay khi có những dấu hiệu tiêu chảy đầu tiên. Nên sử dụng thuốc chống tiêu chảy (như loperamid) và nếu cần nên tăng liều đến liều khuyến cáo cao nhất đã được phê duyệt. Nên có sẵn các thuốc chống tiêu chảy để bệnh nhân có thể được điều trị khi có dấu hiệu tiêu chảy đầu tiên và nên điều trị liên tục cho đến khi đã hết phân lỏng được 12 giờ. Bệnh nhân tiêu chảy nặng có thể cần tạm ngừng thuốc và giảm liều hoặc ngừng vĩnh viễn điều trị với GIOTRIF (xem “Liều lượng và cách dùng”). Bệnh nhân mất nước có thể cần được truyền tĩnh mạch dịch và điện giải.
* Biến cố ngoại ý trên da: - Đã có báo cáo phát ban/mụn trứng cá ở những bệnh nhân điều trị với GIOTRIF (xem “Tác dụng phụ”). Nói chung, ban biểu hiện dưới dạng ban đỏ nhẹ hoặc trung bình và ban dạng mụn trứng cá mà có thể xuất hiện hoặc nặng lên ở những vùng tiếp xúc với ánh nắng mặt trời. Những bệnh nhân tiếp xúc với ánh nắng mặt trời nên được khuyên sử dụng quần áo che kín, và/hoặc kem chống nắng.
- Can thiệp sớm các phản ứng trên da (như kem làm mềm da, kháng sinh) có thể tạo điều kiện giúp điều trị liên tục bằng GIOTRIF.
- Những bệnh nhân có các phản ứng trên da kéo dài hoặc nghiêm trọng cũng có thể cần ngừng điều trị tạm thời, giảm liều (xem “Liều lượng và cách dùng”), điều trị bổ sung, và khám bác sĩ chuyên khoa da liễu để điều trị các ảnh hưởng trên da. Đã có báo cáo trường hợp da bóng nước, phồng rộp, tróc vảy, kể cả trường hợp hiếm gợi ý hội chứng Stevens-Johnson và hoại tử thượng bì nhiễm độc.
- Nên tạm ngừng hoặc ngừng vĩnh viễn điều trị với GIOTRIF nếu bệnh nhân có biểu hiện da bóng nước, phồng rộp hoặc tróc vảy nặng.
- Bệnh nhân nữ, nhẹ cân và có sẵn suy thận
- Đã quan sát thấy nồng độ theo thời gian của afatinib cao ở những bệnh nhân nữ, nhẹ cân và những bệnh nhân có sẵn suy thận (xem “Dược động học”). Điều này có thể làm tăng nguy cơ xuất hiện các biến cố ngoại ý qua trung gian EGFR như tiêu chảy, phát ban/mụn trứng cá và viêm miệng. Nên theo dõi chặt chẽ bệnh nhân có những yếu tố nguy cơ này.
* Bệnh phổi mô kẽ (ILD):
- Đã có báo cáo ILD hoặc biến cố giống ILD (như thâm nhiễm phổi, viêm phổi, hội chứng suy hô hấp cấp, viêm phế nang dị ứng), kể cả tử vong ở những bệnh nhân dùng GIOTRIF để điều trị NSCLC. Các biến cố giống ILD liên quan đến thuốc được báo cáo ở 0,7% trong số hơn 3800 bệnh nhân được điều trị. Các biến cố giống ILD Mức độ ≥ 3 theo CTCAE, bất kể liên quan nhân quả, được báo cáo ở 1% bệnh nhân (xem “Tác dụng phụ”). Chưa nghiên cứu ở những bệnh nhân có tiền sử ILD. Nên đánh giá cẩn thận tất cả những bệnh nhân có các triệu chứng ở phổi (khó thở, ho, sốt) biểu hiện cấp tính và/hoặc tiến triển xấu không rõ nguyên nhân để loại trừ ILD. Nên tạm ngừng điều trị GIOTRIF trong khi chờ đánh giá các triệu chứng. Nên ngừng điều trị vĩnh viễn bằng GIOTRIF nếu chẩn đoán là ILD và điều trị thích hợp khi cần (xem “Liều lượng và cách dùng”).
* Suy gan nặng:
- Suy gan, kể cả tử vong, đã được báo cáo trong thời gian điều trị bằng GIOTRIF với tỷ lệ dưới 1% bệnh nhân. Ở những bệnh nhân này, các yếu tố gây nhiễu bao gồm bệnh gan đã có từ trước và/hoặc các bệnh đi kèm cùng với sự tiến triển của khối u ác tính. Nên kiểm tra chức năng gan định kỳ cho những bệnh nhân đã bị bệnh gan từ trước. Có thể cần tạm ngừng GIOTRIF ở những bệnh nhân có chức năng gan xấu đi (xem “Liều lượng và cách dùng”). Nên ngừng vĩnh viễn điều trị bằng
- GIOTRIF nếu bệnh nhân xuất hiện suy gan nghiêm trọng trong thời gian dùng thuốc.
* Viêm giác mạc:
- Cần đi khám chuyên khoa mắt ngay nếu có các triệu chứng viêm mắt cấp tính hoặc tiến triển xấu, chảy nước mắt, nhạy cảm ánh sáng, nhìn mờ, đau mắt và/hoặc đỏ mắt. Nếu được chẩn đoán viêm loét giác mạc thì nên tạm ngừng hoặc ngừng vĩnh viễn điều trị bằng GIOTRIF. Nếu chẩn đoán viêm giác mạc thì nên cân nhắc thận trọng giữa lợi ích và nguy cơ của việc tiếp tục điều trị. Nên thận trọng khi dùng GIOTRIF cho những bệnh nhân có tiền sử viêm giác mạc, viêm loét giác mạc hoặc khô mắt nặng. Sử dụng kính áp tròng cũng là yếu tố nguy cơ của viêm giác mạc và loét (xem “Tác dụng phụ”).
* Chức năng thất trái:
- Rối loạn chức năng thất trái có liên quan đến sự ức chế HER2. Dựa trên dữ liệu lâm sàng đã có, không có gợi ý cho thấy GIOTRIF gây tác dụng bất lợi trên sự co bóp tim. Tuy nhiên, chưa có nghiên cứu của GIOTRIF ở những bệnh nhân có phân suất tống máu thất trái (LVEF) bất thường hoặc có tiền sử bệnh tim nặng. Ở những bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ về tim và những bệnh nhân bị bệnh có thể ảnh hưởng đến LVEF, nên cân nhắc theo dõi tim mạch, bao gồm đánh giá LVEF tại thời điểm bắt đầu và trong thời gian điều trị GIOTRIF. Nếu bệnh nhân xuất hiện các dấu hiệu/triệu chứng liên quan đến tim trong thời gian điều trị thì nên theo dõi tim mạch bao gồm đánh giá LVEF. Ở những bệnh nhân có phân suất tổng máu thấp hơn giới hạn dưới của mức bình thường theo quy định thì nên khám chuyên khoa tim mạch cũng như cân nhắc tạm ngừng hoặc ngừng vĩnh viễn điều trị bằng GIOTRIF.
* Tương tác với thuốc ức chế P-glycoprotein (P-gp)
- Sử dụng thuốc ức chế mạnh P-gp trước khi dùng GIOTRIF có thể gây tăng nồng độ theo thời gian của afatinib và do đó nên sử dụng thuốc thận trọng. Nếu cần dùng thuốc ức chế P-gp thì nên sử dụng cùng lúc hoặc sau GIOTRIF. Điều trị đồng thời với các thuốc cảm ứng mạnh P-gp có thể làm giảm nồng độ theo thời gian của afatinib (xem “Liều lượng và cách dùng”, “Tương tác” và “Dược động học”).
* Kết hợp với vinorelbin trong ung thư vú di căn với HER2 dương tính:
- Trong một phân tích giữa kỳ về sống còn toàn bộ trong thời gian đầu của một nghiên cứu Pha III trong ung thư vú di căn với HER2 dương tính đã cho thấy tăng tỷ lệ tử vong ở những bệnh nhân dùng GIOTRIF kết hợp với vinorelbin so với dùng trastuzumab và vinorelbin. Kết hợp GIOTRIF với vinorelbin cũng gây tăng tỷ lệ tác dụng bất lợi (như tiêu chảy, phát ban) và các biến cố gây tử vong liên quan đến nhiễm khuẩn và ung thư tiến triển. Không nên dùng GIOTRIF kết hợp với vinorelbin cho những bệnh nhân ung thư vú di căn với HER2 dương tính.
* Lactose:
- GIOTRIF chứa lactose. Những bệnh nhân mắc bệnh di truyền hiếm gặp không dung nạp galactose, như thiếu hụt Lapp lactase hoặc kém hấp thu glucose-galactose thì không nên dùng thuốc này.
* Tiêu chảy: - Tiêu chảy, kể cả tiêu chảy nặng, đã được báo cáo trong thời gian điều trị với GIOTRIF (xem ”Tác dụng phụ”). Tiêu chảy có thể dẫn đến mất nước kèm hoặc không kèm suy thận, trong những trường hợp hiếm có thể dẫn đến tử vong. Tiêu chảy thường xuất hiện trong 2 tuần điều trị đầu tiên. Tiêu chảy mức độ 3 thường xuất hiện trong 6 tuần điều trị đầu tiên. Điều quan trọng là nên chủ động xử trí tiêu chảy bao gồm bù đủ nước kết hợp với thuốc chống tiêu chảy trong 6 tuần điều trị đầu tiên và nên bắt đầu ngay khi có những dấu hiệu tiêu chảy đầu tiên. Nên sử dụng thuốc chống tiêu chảy (như loperamid) và nếu cần nên tăng liều đến liều khuyến cáo cao nhất đã được phê duyệt. Nên có sẵn các thuốc chống tiêu chảy để bệnh nhân có thể được điều trị khi có dấu hiệu tiêu chảy đầu tiên và nên điều trị liên tục cho đến khi đã hết phân lỏng được 12 giờ. Bệnh nhân tiêu chảy nặng có thể cần tạm ngừng thuốc và giảm liều hoặc ngừng vĩnh viễn điều trị với GIOTRIF (xem “Liều lượng và cách dùng”). Bệnh nhân mất nước có thể cần được truyền tĩnh mạch dịch và điện giải.
* Biến cố ngoại ý trên da: - Đã có báo cáo phát ban/mụn trứng cá ở những bệnh nhân điều trị với GIOTRIF (xem “Tác dụng phụ”). Nói chung, ban biểu hiện dưới dạng ban đỏ nhẹ hoặc trung bình và ban dạng mụn trứng cá mà có thể xuất hiện hoặc nặng lên ở những vùng tiếp xúc với ánh nắng mặt trời. Những bệnh nhân tiếp xúc với ánh nắng mặt trời nên được khuyên sử dụng quần áo che kín, và/hoặc kem chống nắng.
- Can thiệp sớm các phản ứng trên da (như kem làm mềm da, kháng sinh) có thể tạo điều kiện giúp điều trị liên tục bằng GIOTRIF.
- Những bệnh nhân có các phản ứng trên da kéo dài hoặc nghiêm trọng cũng có thể cần ngừng điều trị tạm thời, giảm liều (xem “Liều lượng và cách dùng”), điều trị bổ sung, và khám bác sĩ chuyên khoa da liễu để điều trị các ảnh hưởng trên da. Đã có báo cáo trường hợp da bóng nước, phồng rộp, tróc vảy, kể cả trường hợp hiếm gợi ý hội chứng Stevens-Johnson và hoại tử thượng bì nhiễm độc.
- Nên tạm ngừng hoặc ngừng vĩnh viễn điều trị với GIOTRIF nếu bệnh nhân có biểu hiện da bóng nước, phồng rộp hoặc tróc vảy nặng.
- Bệnh nhân nữ, nhẹ cân và có sẵn suy thận
- Đã quan sát thấy nồng độ theo thời gian của afatinib cao ở những bệnh nhân nữ, nhẹ cân và những bệnh nhân có sẵn suy thận (xem “Dược động học”). Điều này có thể làm tăng nguy cơ xuất hiện các biến cố ngoại ý qua trung gian EGFR như tiêu chảy, phát ban/mụn trứng cá và viêm miệng. Nên theo dõi chặt chẽ bệnh nhân có những yếu tố nguy cơ này.
* Bệnh phổi mô kẽ (ILD):
- Đã có báo cáo ILD hoặc biến cố giống ILD (như thâm nhiễm phổi, viêm phổi, hội chứng suy hô hấp cấp, viêm phế nang dị ứng), kể cả tử vong ở những bệnh nhân dùng GIOTRIF để điều trị NSCLC. Các biến cố giống ILD liên quan đến thuốc được báo cáo ở 0,7% trong số hơn 3800 bệnh nhân được điều trị. Các biến cố giống ILD Mức độ ≥ 3 theo CTCAE, bất kể liên quan nhân quả, được báo cáo ở 1% bệnh nhân (xem “Tác dụng phụ”). Chưa nghiên cứu ở những bệnh nhân có tiền sử ILD. Nên đánh giá cẩn thận tất cả những bệnh nhân có các triệu chứng ở phổi (khó thở, ho, sốt) biểu hiện cấp tính và/hoặc tiến triển xấu không rõ nguyên nhân để loại trừ ILD. Nên tạm ngừng điều trị GIOTRIF trong khi chờ đánh giá các triệu chứng. Nên ngừng điều trị vĩnh viễn bằng GIOTRIF nếu chẩn đoán là ILD và điều trị thích hợp khi cần (xem “Liều lượng và cách dùng”).
* Suy gan nặng:
- Suy gan, kể cả tử vong, đã được báo cáo trong thời gian điều trị bằng GIOTRIF với tỷ lệ dưới 1% bệnh nhân. Ở những bệnh nhân này, các yếu tố gây nhiễu bao gồm bệnh gan đã có từ trước và/hoặc các bệnh đi kèm cùng với sự tiến triển của khối u ác tính. Nên kiểm tra chức năng gan định kỳ cho những bệnh nhân đã bị bệnh gan từ trước. Có thể cần tạm ngừng GIOTRIF ở những bệnh nhân có chức năng gan xấu đi (xem “Liều lượng và cách dùng”). Nên ngừng vĩnh viễn điều trị bằng
- GIOTRIF nếu bệnh nhân xuất hiện suy gan nghiêm trọng trong thời gian dùng thuốc.
* Viêm giác mạc:
- Cần đi khám chuyên khoa mắt ngay nếu có các triệu chứng viêm mắt cấp tính hoặc tiến triển xấu, chảy nước mắt, nhạy cảm ánh sáng, nhìn mờ, đau mắt và/hoặc đỏ mắt. Nếu được chẩn đoán viêm loét giác mạc thì nên tạm ngừng hoặc ngừng vĩnh viễn điều trị bằng GIOTRIF. Nếu chẩn đoán viêm giác mạc thì nên cân nhắc thận trọng giữa lợi ích và nguy cơ của việc tiếp tục điều trị. Nên thận trọng khi dùng GIOTRIF cho những bệnh nhân có tiền sử viêm giác mạc, viêm loét giác mạc hoặc khô mắt nặng. Sử dụng kính áp tròng cũng là yếu tố nguy cơ của viêm giác mạc và loét (xem “Tác dụng phụ”).
* Chức năng thất trái:
- Rối loạn chức năng thất trái có liên quan đến sự ức chế HER2. Dựa trên dữ liệu lâm sàng đã có, không có gợi ý cho thấy GIOTRIF gây tác dụng bất lợi trên sự co bóp tim. Tuy nhiên, chưa có nghiên cứu của GIOTRIF ở những bệnh nhân có phân suất tống máu thất trái (LVEF) bất thường hoặc có tiền sử bệnh tim nặng. Ở những bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ về tim và những bệnh nhân bị bệnh có thể ảnh hưởng đến LVEF, nên cân nhắc theo dõi tim mạch, bao gồm đánh giá LVEF tại thời điểm bắt đầu và trong thời gian điều trị GIOTRIF. Nếu bệnh nhân xuất hiện các dấu hiệu/triệu chứng liên quan đến tim trong thời gian điều trị thì nên theo dõi tim mạch bao gồm đánh giá LVEF. Ở những bệnh nhân có phân suất tổng máu thấp hơn giới hạn dưới của mức bình thường theo quy định thì nên khám chuyên khoa tim mạch cũng như cân nhắc tạm ngừng hoặc ngừng vĩnh viễn điều trị bằng GIOTRIF.
* Tương tác với thuốc ức chế P-glycoprotein (P-gp)
- Sử dụng thuốc ức chế mạnh P-gp trước khi dùng GIOTRIF có thể gây tăng nồng độ theo thời gian của afatinib và do đó nên sử dụng thuốc thận trọng. Nếu cần dùng thuốc ức chế P-gp thì nên sử dụng cùng lúc hoặc sau GIOTRIF. Điều trị đồng thời với các thuốc cảm ứng mạnh P-gp có thể làm giảm nồng độ theo thời gian của afatinib (xem “Liều lượng và cách dùng”, “Tương tác” và “Dược động học”).
* Kết hợp với vinorelbin trong ung thư vú di căn với HER2 dương tính:
- Trong một phân tích giữa kỳ về sống còn toàn bộ trong thời gian đầu của một nghiên cứu Pha III trong ung thư vú di căn với HER2 dương tính đã cho thấy tăng tỷ lệ tử vong ở những bệnh nhân dùng GIOTRIF kết hợp với vinorelbin so với dùng trastuzumab và vinorelbin. Kết hợp GIOTRIF với vinorelbin cũng gây tăng tỷ lệ tác dụng bất lợi (như tiêu chảy, phát ban) và các biến cố gây tử vong liên quan đến nhiễm khuẩn và ung thư tiến triển. Không nên dùng GIOTRIF kết hợp với vinorelbin cho những bệnh nhân ung thư vú di căn với HER2 dương tính.
* Lactose:
- GIOTRIF chứa lactose. Những bệnh nhân mắc bệnh di truyền hiếm gặp không dung nạp galactose, như thiếu hụt Lapp lactase hoặc kém hấp thu glucose-galactose thì không nên dùng thuốc này.
6. Sử dụng thuốc cho phụ nữ có thai và cho con bú
* Phụ nữ mang thai:
Những nghiên cứu phi lâm sàng với afatinib cho thấy không có dấu hiệu quái thai khi dùng đến liều gây tử vong con mẹ. Những thay đổi bất lợi chỉ xuất hiện ở liều gây độc rõ ràng. Chưa có nghiên cứu ở phụ nữ mang thai dùng Giotrif. Vì thế nguy cơ tiềm tàng trên người chưa rõ. Phụ nữ có khả năng sinh đẻ nên được khuyên tránh có thai trong thời gian điều trị bằng Giotrif. Nên sử dụng các biện pháp tránh thai thích hợp trong thời gian dùng thuốc và ít nhất 2 tuần sau khi dùng liều thuốc cuối cùng. Nếu Giotrif được sử dụng trong thời kỳ mang thai hoặc nếu bệnh nhân mang thai trong thời gian dùng Giotrif thì nên thông báo cho bệnh nhân những nguy hiểm tiềm tàng cho thai.
*Phụ nữ cho con bú:
Dựa trên dữ liệu phi lâm sàng, có khả năng afatinib được bài xuất vào sữa mẹ. Không thể loại trừ nguy cơ cho trẻ bú mẹ. Nên khuyên người mẹ không cho con bú khi đang dùng Giotrif.
*Khả năng sinh sản:
Không có nghiên cứu của Giotrif về khả năng sinh sản ở người. Dữ liệu độc tính phi lâm sàng thu được đã chứng minh ảnh hưởng đến cơ quan sinh sản khi dùng liều cao. Do đó không thể loại trừ tác dụng ngoại ý trên khả năng sinh sản ở người khi điều trị bằng Giotrif.*
Những nghiên cứu phi lâm sàng với afatinib cho thấy không có dấu hiệu quái thai khi dùng đến liều gây tử vong con mẹ. Những thay đổi bất lợi chỉ xuất hiện ở liều gây độc rõ ràng. Chưa có nghiên cứu ở phụ nữ mang thai dùng Giotrif. Vì thế nguy cơ tiềm tàng trên người chưa rõ. Phụ nữ có khả năng sinh đẻ nên được khuyên tránh có thai trong thời gian điều trị bằng Giotrif. Nên sử dụng các biện pháp tránh thai thích hợp trong thời gian dùng thuốc và ít nhất 2 tuần sau khi dùng liều thuốc cuối cùng. Nếu Giotrif được sử dụng trong thời kỳ mang thai hoặc nếu bệnh nhân mang thai trong thời gian dùng Giotrif thì nên thông báo cho bệnh nhân những nguy hiểm tiềm tàng cho thai.
*Phụ nữ cho con bú:
Dựa trên dữ liệu phi lâm sàng, có khả năng afatinib được bài xuất vào sữa mẹ. Không thể loại trừ nguy cơ cho trẻ bú mẹ. Nên khuyên người mẹ không cho con bú khi đang dùng Giotrif.
*Khả năng sinh sản:
Không có nghiên cứu của Giotrif về khả năng sinh sản ở người. Dữ liệu độc tính phi lâm sàng thu được đã chứng minh ảnh hưởng đến cơ quan sinh sản khi dùng liều cao. Do đó không thể loại trừ tác dụng ngoại ý trên khả năng sinh sản ở người khi điều trị bằng Giotrif.*
7. Khả năng lái xe và vận hành máy móc
Không có nghiên cứu về ảnh hưởng đến khả năng lái xe và vận hành máy móc.
8. Tác dụng không mong muốn
Các loại tác dụng không mong muốn (ADR) nói chung liên quan đến phương thức ức chế EGFR trong hoạt động của afanitib. Tất cả các tác dụng không mong muốn được tổng hợp. Tác dụng không mong muốn hay gặp nhất là tiêu chảy và các biến cố ngoại ý trên da và viêm miệng, viêm quanh móng.
Nói chung, giảm liều dẫn đến giảm tần suất của các phản ứng phụ hay gặp. Ở bệnh nhân điều trị với Giotrif 40 mg một lần một ngày, giảm liều do các tác dụng không mong muốn xảy ra ở 57% bệnh nhân trong thử nghiệm lâm sàng LUX-Lung 3. Dừng thuốc do các tác dụng không mong muốn tiêu chảy và phát ban/nổi mụn là 1,3% và 0% trong thử nghiệm LUX-Lung 3.
Phản ứng giống như bệnh phổi mô kẽ được báo cáo ở 0,7% bệnh nhân điều trị với afatinib. Đã có báo cáo trường hợp da bóng nước, phồng rộp, tróc vảy, kể cả trường hợp hiếm gợi ý hội chứng Stevens-Johnson và hoại tử thượng bì nhiễm độc mặc dù những trường hợp này có thể do nguyên nhân khác. * Những bất thường trong xét nghiệm chức năng gan:
- Những bất thường trong xét nghiệm chức năng gan (bao gồm tăng ALT và AST) được quan sát thấy ở những bệnh nhân dùng Giotrif 40 mg. Sự tăng lên này phần lớn là thoáng qua và không dẫn tới việc phải dừng thuốc. Tăng ALT mức 2 (>2,5 đến 5,0 lần giới hạn trên bình thường) xảy ra ở dưới 8% bệnh nhân điều trị với thuốc này. Tăng ALT mức 3 (>5,0 đến 20,0 lần giới hạn trên bình thường) xảy ra ở dưới 4% bệnh nhân điều trị với Giotrif (xem mục ''Cảnh báo và thận trọng'').
- Trong thử nghiệm LUX-Lung 6 (1200.34), tổng số 239 bệnh nhân chưa điều trị bằng EGFR TKI được điều trị với Giotrif với liều khởi đầu 40 mg một lần mỗi ngày. Tổng số 113 bệnh nhân được điều trị với gemcitabine/cisplatin. Tỷ lệ tác dụng không mong muốn nói chung ở bệnh nhân điều trị với Giotrif tương tự như với gemcitabine/cisplatin (98,7% so với 99,1%). Tỷ lệ biến cố tiêu chảy (88, 7% so với 10,6%) và phát ban/mụn trứng cá (81,2% so với 8,8%) cao hơn ở bệnh nhân dùng Giotrif so với bệnh nhân dùng gemcitabine/cisplatin. Giảm liều do các tác dụng không mong muốn xảy ra ở 33,1% bệnh nhân điều trị với Giotrif và ở 26,5% bệnh nhân điều trị với gemcitabine/cisplatin. Dừng thuốc nghiên cứu do tác dụng không mong muốn ở bệnh nhân điều trị với Giotrif xảy ra ít hơn so với gemcitabine/cisplatin (6,3% so với 39,8%). Ở bệnh nhân điều trị với Giotrif, tỷ lệ dừng thuốc do biến cố tiêu chảy và phát ban/mụn trứng cá lần lượt là 0% và 2,5%.
Trong thử nghiệm then chốt LUX-lung 8 (1200.125), tất cả 392 bệnh nhân có NSCLC tế bào vảy được điều trị bằng GIOTRIF với liều khởi đầu 40 mg x 1 lần/ngày và 395 bệnh nhân được điều trị bằng erlotinib 150 mg x 1 lần/ngày. Sau chu kỳ điều trị đầu tiên (28 ngày), liều của GIOTRIF được tăng lên 50 mg ở 39 (10%) bệnh nhân. Tỷ lệ ghi nhận ADR ở bệnh nhân được điều trị bằng GIOTRIF và erlotinib lần lượt tương ứng là 93% và 81%. Tỷ lệ ghi nhận biến cố tiêu chảy ở nhóm bệnh nhân dùng GIOTRIF cao hơn so với erlotinib (70% và 33%), trong khi tỷ lệ ghi nhận nổi ban mẩn/mụn trên da tương tự ở cả hai nhóm (67% và 67%). 27% số bệnh nhân ở nhóm điều trị bằng GIOTRIF được giảm liều thuốc do tác dụng không mong muốn. 11% số bệnh nhân ở nhóm GIOTRIF và 5% ở nhóm erlotinib phải ngừng thuốc do ADR.
- Tính an toàn của GIOTRIF đơn trị liệu trên bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào vảy sử dụng liều khởi đầu 40 mg được đánh giá trong thử nghiệm LUX-Lung 8. ADR thường gặp nhất có liên quan đến tác dụng ức chế EGFR của GIOTRIF và tương tự với kết quả của thử nghiệm LUX-Lung 3 và LUX-Lung 1 tiến hành trên bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến ở phổi. Phần lớn bệnh nhân gặp ADR (65%) ở mức độ 1 và 2. ADR tiêu chảy mức độ 3/4 theo thang CTCAE được ghi nhận trên 9,9% / 0,5% bệnh nhân. Tỷ lệ ghi nhận ADR nổi ban mẩn do thuốc mức độ 3 theo thang CTCAE là 5,9%. ADR gây ra ngừng thuốc ở 11% bệnh nhân.
- Dừng điều trị do tác dụng không mong muốn tiêu chảy và phát ban/mụn trứng cá không kể mức độ nghiêm trọng xảy ra ở 3,8% và 2,0% bệnh nhân.
Nói chung, giảm liều dẫn đến giảm tần suất của các phản ứng phụ hay gặp. Ở bệnh nhân điều trị với Giotrif 40 mg một lần một ngày, giảm liều do các tác dụng không mong muốn xảy ra ở 57% bệnh nhân trong thử nghiệm lâm sàng LUX-Lung 3. Dừng thuốc do các tác dụng không mong muốn tiêu chảy và phát ban/nổi mụn là 1,3% và 0% trong thử nghiệm LUX-Lung 3.
Phản ứng giống như bệnh phổi mô kẽ được báo cáo ở 0,7% bệnh nhân điều trị với afatinib. Đã có báo cáo trường hợp da bóng nước, phồng rộp, tróc vảy, kể cả trường hợp hiếm gợi ý hội chứng Stevens-Johnson và hoại tử thượng bì nhiễm độc mặc dù những trường hợp này có thể do nguyên nhân khác. * Những bất thường trong xét nghiệm chức năng gan:
- Những bất thường trong xét nghiệm chức năng gan (bao gồm tăng ALT và AST) được quan sát thấy ở những bệnh nhân dùng Giotrif 40 mg. Sự tăng lên này phần lớn là thoáng qua và không dẫn tới việc phải dừng thuốc. Tăng ALT mức 2 (>2,5 đến 5,0 lần giới hạn trên bình thường) xảy ra ở dưới 8% bệnh nhân điều trị với thuốc này. Tăng ALT mức 3 (>5,0 đến 20,0 lần giới hạn trên bình thường) xảy ra ở dưới 4% bệnh nhân điều trị với Giotrif (xem mục ''Cảnh báo và thận trọng'').
- Trong thử nghiệm LUX-Lung 6 (1200.34), tổng số 239 bệnh nhân chưa điều trị bằng EGFR TKI được điều trị với Giotrif với liều khởi đầu 40 mg một lần mỗi ngày. Tổng số 113 bệnh nhân được điều trị với gemcitabine/cisplatin. Tỷ lệ tác dụng không mong muốn nói chung ở bệnh nhân điều trị với Giotrif tương tự như với gemcitabine/cisplatin (98,7% so với 99,1%). Tỷ lệ biến cố tiêu chảy (88, 7% so với 10,6%) và phát ban/mụn trứng cá (81,2% so với 8,8%) cao hơn ở bệnh nhân dùng Giotrif so với bệnh nhân dùng gemcitabine/cisplatin. Giảm liều do các tác dụng không mong muốn xảy ra ở 33,1% bệnh nhân điều trị với Giotrif và ở 26,5% bệnh nhân điều trị với gemcitabine/cisplatin. Dừng thuốc nghiên cứu do tác dụng không mong muốn ở bệnh nhân điều trị với Giotrif xảy ra ít hơn so với gemcitabine/cisplatin (6,3% so với 39,8%). Ở bệnh nhân điều trị với Giotrif, tỷ lệ dừng thuốc do biến cố tiêu chảy và phát ban/mụn trứng cá lần lượt là 0% và 2,5%.
Trong thử nghiệm then chốt LUX-lung 8 (1200.125), tất cả 392 bệnh nhân có NSCLC tế bào vảy được điều trị bằng GIOTRIF với liều khởi đầu 40 mg x 1 lần/ngày và 395 bệnh nhân được điều trị bằng erlotinib 150 mg x 1 lần/ngày. Sau chu kỳ điều trị đầu tiên (28 ngày), liều của GIOTRIF được tăng lên 50 mg ở 39 (10%) bệnh nhân. Tỷ lệ ghi nhận ADR ở bệnh nhân được điều trị bằng GIOTRIF và erlotinib lần lượt tương ứng là 93% và 81%. Tỷ lệ ghi nhận biến cố tiêu chảy ở nhóm bệnh nhân dùng GIOTRIF cao hơn so với erlotinib (70% và 33%), trong khi tỷ lệ ghi nhận nổi ban mẩn/mụn trên da tương tự ở cả hai nhóm (67% và 67%). 27% số bệnh nhân ở nhóm điều trị bằng GIOTRIF được giảm liều thuốc do tác dụng không mong muốn. 11% số bệnh nhân ở nhóm GIOTRIF và 5% ở nhóm erlotinib phải ngừng thuốc do ADR.
- Tính an toàn của GIOTRIF đơn trị liệu trên bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào vảy sử dụng liều khởi đầu 40 mg được đánh giá trong thử nghiệm LUX-Lung 8. ADR thường gặp nhất có liên quan đến tác dụng ức chế EGFR của GIOTRIF và tương tự với kết quả của thử nghiệm LUX-Lung 3 và LUX-Lung 1 tiến hành trên bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến ở phổi. Phần lớn bệnh nhân gặp ADR (65%) ở mức độ 1 và 2. ADR tiêu chảy mức độ 3/4 theo thang CTCAE được ghi nhận trên 9,9% / 0,5% bệnh nhân. Tỷ lệ ghi nhận ADR nổi ban mẩn do thuốc mức độ 3 theo thang CTCAE là 5,9%. ADR gây ra ngừng thuốc ở 11% bệnh nhân.
- Dừng điều trị do tác dụng không mong muốn tiêu chảy và phát ban/mụn trứng cá không kể mức độ nghiêm trọng xảy ra ở 3,8% và 2,0% bệnh nhân.
9. Tương tác với các thuốc khác
- Ảnh hưởng của các thuốc ức chế P-gp và các thuốc ức chế protein kháng thuốc trong ung thư vú (BCRP) đối với afatinib
- Các nghiên cứu in vitro đã chứng minh afatinib là cơ chất của P-gp và BCRP. Khi dùng một thuốc ức chế mạnh P-gp và BCRP là ritonavir (200 mg hai lần mỗi ngày trong ba ngày) một giờ trước khi dùng liều đơn 20 mg Giotrif, nồng độ afatinib tăng 48% (diện tích dưới đường cong (AUC)) và 39% (nồng độ đỉnh trong huyết tương (Cmax)). Mặt khác, khi dùng ritonavir đồng thời hoặc cách 6 giờ sau khi dùng 40 mg Giotrif, sinh khả dụng tương đối của afatinib lần lượt là 119% (AUC), 104% (Cmax) và 111% (AUC), 105% (Cmax). Vì vậy, khuyến cáo dùng những thuốc ức chế mạnh P-gp (bao gồm nhưng không chỉ giới hạn trong các thuốc ritonavir, cyclosporine A, ketoconazole, itraconazole, erythromycin, verapamil, quinidine, tacrolimus, nelfinavir, saquinavir, and amiodarone) so le với Giotrif, tốt nhất là dùng cách 6 giờ hoặc 12 giờ so với Giotrif (xin xem mục Liều lượng và cách dùng).
- Ảnh hưởng của các thuốc cảm ứng P-gp đối với afatinib
- Điều trị trước đó bằng rifampicin (600 mg một lần mỗi ngày trong 7 ngày) là thuốc kích thích mạnh P-gp làm giảm nồng độ afatinib 34% (AUC) và 22% (Cmax) sau khi dùng liều duy nhất GIOTRIF 40 mg. Các thuốc cảm ứng mạnh P-gp (bao gồm nhưng không chỉ giới hạn trong các thuốc rifampicin, carbamazepine, phenytoin, phenobarbital hoặc thảo dược St. John’s (Hypericum perforatum) có thể làm giảm nồng độ afatinib (xin xem mục Cảnh báo và thận trọng đặc biệt).
- Ảnh hưởng của afatinib đối với cơ chất của P-gp
- Dựa vào các dữ liệu in vitro, afatinib là chất ức chế P-gp trung bình, Tuy nhiên, dựa trên các dữ liệu lâm sàng, điều trị với Giotrif được xem như không làm thay đổi nồng độ trong huyết tương của các cơ chất của P-gp.
* Tương tác với BCRP:
Các nghiên cứu in vitro chỉ ra rằng afatinib là một cơ chất và một chất ức chế chất vận chuyển BCRP. Afatinib có thể làm tăng sinh khả dụng của các cơ chất BCRP dùng đường uống (bao gồm nhưng không chỉ giới hạn trong các chất rosuvastatin và sulfasalazine).
* Ảnh hưởng của thức ăn đến afatinib:
Uống GIOTRIF cùng với bữa ăn giàu chất béo làm giảm đáng kể nồng độ theo thời gian của afatinib, cụ thể Cmax giảm khoảng 50% và AUCo giảm khoảng 39%. Do đó không nên dùng GIOTRIF cùng với thức ăn (xem “Liều lượng và cách dùng” và “Dược động học”).
10. Dược lý
*Cơ chế tác dụng:
Afatinib là một chất ức chế nhóm ErbB có tác dụng mạnh, chọn lọc và không hồi phục. Afatinib liên kết cộng hóa trị và ức chế không hồi phục các tín hiệu từ homo- và heterodimer hình thành bởi các thành viên thuộc nhóm ErbB: EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 và ErbB4.
*Tác dụng dược lý:
- Tín hiệu ErbB sai lệch có thể được kích hoạt bởi đột biến và/hoặc khuếch đại của EGFR, khuếch đại hoặc đột biến HER2 và/hoặc tăng biểu hiện ligand ErbB góp phần tạo đặc tính bất thường trong các phân nhóm bệnh nhân bị nhiều loại ung thư khác nhau.
- Trong những mô hình bệnh lý tiền lâm sàng có mất kiểm soát lộ trình ErbB, afatinib dùng đơn chất có tác dụng ức chế hiệu quả dẫn truyền tín hiệu của thụ thể ErbB gây ức chế tăng trưởng khối u hoặc thoái triển khối u. Mô hình NSCLC với sự đột biến L858R hoặc Del 19 EGFR đặc biệt nhạy cảm khi điều trị với afatinib. Afatinib duy trì tác dụng kháng khối u đáng kể trong các dòng tế bào NSCLC in vitro và các mô hình khối ụ in vivo (ghép khác loài hoặc mô hình chuyển gen) được quyết định bởi đồng dạng EGFR đột biến như T790M vốn được xác định là đề kháng với thuốc ức chế EGFR có hồi phục là erlotinib và gefitinib.
* Thử nghiệm lâm sàng:
Xem thêm ở tờ Hướng dẫn sử dụng thuốc
* Điện sinh lý tim:
GIOTRIF với liều 50 mg mỗi ngày không gây kéo dài đáng kể khoảng QTcF sau khi dùng đơn liều hay đa liều ở những bệnh nhân với khối u đặc tái phát hoặc kháng trị. Không thấy bất lợi về mặt lâm sàng ảnh hưởng đến an toàn trên tim gợi ý GIOTRIF không có tác dụng liên quan đến khoảng QTcF.
11. Quá liều và xử trí quá liều
* Triệu chứng:
- Trong các nghiên cứu lâm sàng Pha I, liều GIOTRIF cao nhất được nghiên cứu trên số lượng giới hạn bệnh nhân là 160 mg một lần mỗi ngày trong 3 ngày và 100 mg một lần mỗi ngày trong 2 tuần.
- Các phản ứng bất lợi quan sát thấy khi dùng những liều này chủ yếu là biến cố trên da (phát ban/mụn trứng cá) và trên đường tiêu hóa (đặc biệt là tiêu chảy). Quá liều ở 2 thanh niên khỏe mạnh khi mỗi người uống 360 mg GIOTRIF (là một phần của hỗn hợp thuốc uống vào) gây ra các phản ứng bất lợi liên quan đến thuốc: buồn nôn, nôn, suy nhược, chóng mặt, đau đầu, đau bụng và tăng amylase (<1,5 lần giới hạn trên của mức bình thường). Hai người đều hồi phục khỏi các biến cố ngoại ý.
* Điều trị:
Không có thuốc giải đặc hiệu khi quá liều GIOTRIF. Trong trường hợp nghi quá liều thì nên ngừng dùng GIOTRIF và điều trị nâng đỡ. Nếu có chỉ định thì có thể loại bỏ afatinib chưa hấp thu bằng cách gây nôn hoặc rửa dạ dày.
- Trong các nghiên cứu lâm sàng Pha I, liều GIOTRIF cao nhất được nghiên cứu trên số lượng giới hạn bệnh nhân là 160 mg một lần mỗi ngày trong 3 ngày và 100 mg một lần mỗi ngày trong 2 tuần.
- Các phản ứng bất lợi quan sát thấy khi dùng những liều này chủ yếu là biến cố trên da (phát ban/mụn trứng cá) và trên đường tiêu hóa (đặc biệt là tiêu chảy). Quá liều ở 2 thanh niên khỏe mạnh khi mỗi người uống 360 mg GIOTRIF (là một phần của hỗn hợp thuốc uống vào) gây ra các phản ứng bất lợi liên quan đến thuốc: buồn nôn, nôn, suy nhược, chóng mặt, đau đầu, đau bụng và tăng amylase (<1,5 lần giới hạn trên của mức bình thường). Hai người đều hồi phục khỏi các biến cố ngoại ý.
* Điều trị:
Không có thuốc giải đặc hiệu khi quá liều GIOTRIF. Trong trường hợp nghi quá liều thì nên ngừng dùng GIOTRIF và điều trị nâng đỡ. Nếu có chỉ định thì có thể loại bỏ afatinib chưa hấp thu bằng cách gây nôn hoặc rửa dạ dày.
12. Bảo quản
- Để nơi mát, tránh ánh sáng, nhiệt độ dưới 30⁰C.
- Để xa tầm tay trẻ em, đọc kỹ hướng dẫn sử dụng trước khi dùng.
- Để xa tầm tay trẻ em, đọc kỹ hướng dẫn sử dụng trước khi dùng.
