Thuốc bột pha tiêm Endoxan 200mg hộp 1 lọ 200 mg

Mỗi lọ ENDOXAN 200mg chứa tháng phần hoạt chất 213.8 mg cyclophosphamide monohydrate (tương ứng với 200mg cyclophosphamide khan)

ENDOXAN được sử dụng trong phương pháp đa hóa trị liệu hay đơn trị liệu trong các bệnh lý.
Các bệnh bạch cầu
Bệnh bạch cầu dòng lympho bào và dòng tủy báo cấp hay mãn.
U hạch ác tính
Bệnh Hodgkin, ung thư hạch không Hodgkin, u tương bào.
U tạng đặc ác tính có di căn và không di căn:
Ung thư buồng trứng, ung thư tinh hoàn, ung thư vú, ung thư phổi tế bào nhỏ, u nguyên tế bào thần kinh, sarcoma Ewing.
Các bệnh tự miễn tiến triển:
Như viêm khớp dạng thấp, bệnh khớp do vảy nến, Lupus ban đỏ hệ thống, xơ cứng bì, viêm mạch máu hệ thống (kèm hội chứng thận hư), một số thể viêm cầu thận (kèm hội chứng thận hư), bệnh nhược cơ nặng, thiếu máu tán huyết tự miễn, bệnh ngưng kết tố lạnh.
Các bệnh lý có biến đổi kết quả sinh thiết tối thiểu trên trẻ nhỏ (chỉ áp dụng cho đường uống)
Cyclophosphamide có tác dụng trong một số trường hợp chọn lọc các bệnh lý có biến đổi kết quả sinh thiết tối thiểu nhưng không sử dụng được như liệu pháp điều trị khởi phát.
Cyclophosphamide có thể giúp thuyên giảm các tác dụng bất lợi trên các trẻ nhỏ có bệnh lý không đáp ứng đầy đủ với liệu pháp adrenocorticosteroid hoặc trên những trẻ đang dùng liệu pháp adrenocorticosteroid mà xuất hiện hoặc có nguy cơ xuất hiện các tác dụng không dung nạp.
Điều trị ức chế miễn dịch trong ghép tạng.

Thuốc kê đơn. ENDOXAN chỉ nên được chỉ định với bác sĩ chuyên khoa có kinh nghiệm.
Liều lượng phải được điều chỉnh thích ứng với từng bệnh nhân.
Liều dùng, thời gian trị liệu và/hoặc khoảng cách giữa các đợt điều trị, vào sự sắp xếp liêuk pháp phối hợp, tình trạng sưc khỏe của người bệnh và kết quả xét nghiệm lâm sàng kiểm soát (đặc biệt là kết quả kiểm tra công thưc máu)
Khi phối hợp điều trị với các chất kìm tế bào khác cũng có độc tính, cần xem xet giảm liều hoặc kéo dài khoảng cách giữa các đọt trị liệu.
Cần xem xét việc chỉ định các tác nhân kích thích tạo huyết để làm giảm nguy cơ biến chứng ức chế tủy và/hoặc giúp hỗ trợ việc phân phối liều chỉ định.
Trừ khi có chỉ định đặc biệt khác, liều dùng sau đây được khuyến cáo:
ENDOXAN 200mg/ 500mg/ 1g, lọ thuốc pha tiêm:
- Để điều trị liên tục ở người lớn và trẻ em: 3 đến 6 mg/kg thể trọng mỗi ngày (tương ứng với 120 đến 240 mg/m2 diện tích cơ thể).
- Để điều trị gián đoạn: 10 đến 15 mg/kg thể trọng (tương ứng với 400 đến 600 mg/m2 diện tích cơ thể) với khoảng cách 2 đến 5 ngày.
- Để điều trị gián đoạn liều cao: chẳng hạn 20 đến 40 mg/kg thể trọng (tương ứng với 800 đến 1600 mg/m2 diện tích cơ thể) và liều cao hơn (chẳng hạn trong điều kiện trước ghép tủy) với khoảng cách 21 đến 28 ngày
Pha chế dung dịch tiêm
Để pha chế dung dịch tiêm, thêm một lượng nước muối sinh lý tương ứng như sau vào lượng hoạt chất khô:
Lọ EDOXAN 500mg
Thuốc dạng bột khô: 213.8mg
Tương ứng với Cyclophosphamide anhydrous 200mg
Nước muối sinh lý : 10ml
Chất thuốc sẽ được hòa tan ngay nếu lắc mạnh lọ thuốc sau khi thêm dung môi vào. Nếu chất thuốc chưa hòa tan ngay và hoàn toàn, nên dựng đứng lọ thuốc trong vài phút.
- Nên điều trị với thuốc theo đường tĩnh mạch bằng cách truyền. Để làm giảm khả năng xảy ra các tác dụng bất lợi phụ thuộc tốc độ truyền (ví dụ: sưng mặt, đau đầu, nghẹt mũi, bỏng da đầu), nên truyền hoặc tiêm thuốc cyclophosphamide thật chậm.
Cho các điều trị truyền tĩnh mạch trong thời gian ngắn, thêm vào dung dịch ENDOXAN các dung môi như dung dịch Ringer, dung dịch muối hay dextrose với tổng thể tích 500ml.
Thời gian truyền có thể thay đổi từ 30 phút đến 2 giờ, tùy thuộc vào thể tích truyền.
Liều khuyến cáo được đưa ra, chủ yếu áp dụng trong các trị liệu đơn với cyclophosphamidc. Khi phối hợp với các thuốc kìm tế bào khác có cùng độc tính, việc giảm liều hay kéo dài khoảng cách trị liệu có thể cần thiết.
Khuyến cáo về giảm liều trên các bệnh nhân suy tủy
- Số lượng bạch cầu > 4000 µl và Số lượng tiểu cầu > 100.000 µl: Liều 100% của liều khuyến cáo
- Số lượng bạch cầu 4000 – 2500µl và Số lượng tiểu cầu 100.000 – 50.000µl: Liều 50% của liều khuyến cáo
- Số lượng bạch cầu < 2500µl và Số lượng tiểu cầu < 50.000µl: Liều điều chỉnh cho đến khi các giá trị bình thường hoặc khi có chỉ định đặc biệt.
Khuyến cáo về hiệu chính liều đối với bệnh nhân suy thận hoặc suy gan.
Giảm liều trên bệnh nhân suy thận hoặc suy gan nặng. Khuyến cáo khá phổ biến là giảm 25% liều khi bilirubin huyết thanh từ 3,1 đến 5 mg/100ml và giảm 50% liều khi độ lọc cầu thận dưới 10 ml/phút. Cyclophosphamide là chất có thể lọc được.
Thời gian điều trị và khoáng cách sẽ tùy thuộc vào chỉ định, kế hoạch hóa trị liệu kết hợp được áp dụng, tổng trạng sức khỏe của bệnh nhân và sự hồi phục công thức máu.
Cần chú ý truyền nước đầy đủ cũng như cho dùng thuốc giải độc UROPROTECTOR, UROMITEXAN.
Thời gian điều trị và khoảng cách sẽ tùy thuộc vào chỉ định, kế hoạch hóa trị liệu kết hợp được áp dụng, tổng trạng sức khỏe của bệnh nhân và sự hồi phục công thức máu.
Hướng dẫn sử dụng và pha chế
Việc dùng và pha chế các thuốc kìm tế bào luôn luôn phải tuân thủ các quy trình thận trọng an toàn được áp dụng cho việc sử dụng các thuốc độc tế bào.

ENDOXAN không nên sử dụng ở những bệnh nhân:
- Được biết có mẫn cảm với cyciophosphamide.
- Có chức năng tủy xương bị suy giảm trầm trọng (đặc biệt ở những bệnh nhân đã được điều trị bằng các thuốc độc tế bào và/hoặc xạ trị).
- Viêm bàng quang.
- Tắc nghẽn đường dẫn tiểu.
- Nhiễm trùng giai đoạn hoạt động.
- Có thai và cho con bú.

Trước khi bắt đầu điều trị, cần loại trừ hay điều chỉnh các tắc nghẽn đường dẫn tiểu, viêm bàng quang, nhiễm trùng và rối loạn điện giải.
Nói chung EDOXAN, giống như các thuốc kìm tế bào khác, cần được sử dụng thận trọng ở bệnh nhân lớn tuổi và ở những bệnh nhân đã được xạ trị trước đó.
Cũng cần thận trọng đặc biệt trên các bệnh nhân có hệ miễn dịch suy yếu, như bệnh nhân tiểu đường, bệnh nhân suy gan hay suy thận mãn tính.
Trong quá trình điều trị với ENDOXAN, nếu bệnh nhân xuất hiện tình trạng viêm bàng quang kèm tiểu máu vi thể hoặc đại thể, cần ngưng điều trị thuốc cho đến khi nước tiếu binh thường trở lại.
Phải kiểm tra bạch cầu đều đặn trong quá trình điều trị:
- Cách 5 – 7 ngày khi khởi đầu điều trị
- Cách 2 ngày trong trường hợp bạch cầu giảm <3000/mm3, có thế đếm bạch cầu hàng ngày.
- Trường hợp trị liệu kéo dài, tiến hành kiểm tra mỗi 2 tuần thường là đủ. Nếu có biểu hiện ức chế tuỷ cần kiểm tra cả số lương hồng cầu và tiểu cầu.

- Điều trị cyciophosphamide có thể gây các bất thường kiểu di truyền ở cả bệnh nhân nam và nữ.
- Trường hợp phải chỉ định dùng thuốc vì sự sống còn của bệnh nhân ngay trong 3 tháng đầu của thai kỳ, cần đi khám để xem xét đánh giá có thể giữ lại thai hay không.
- Sau 3 tháng đầu tiên của thai kỳ, nếu không thể trì hoãn việc điều trị và người bệnh vẫn mong muốn giữ thai, có thể tiến hành hóa trị liệu sau khi đã thông báo cho bệnh nhân về nguy cơ sinh quái thai có thể có dù ít.
- Bệnh nhân nữ không được có thai trong thời gian trị liệu. Nếu vẫn có thai trong thời gian đang điều trị với thuốc, người bệnh cần được khám di truyền học.
- Do cyclophosphamidc bài tiết vào sữa mẹ, nên ngưng cho con bú trong lúc điều trị thuốc.
- Cần thông báo về việc dự trữ tinh trùng cho bệnh nhân nam trước khi điều trị với ENDOXAN
- Thời gian tránh thụ thai ở nam giới và nữ giới sau khi kết thúc hóa trị liệu phụ thuộc vào tiên lượng bệnh tiên phát cũng như mức độ mong muốn có con của người bệnh.

Do khả năng có các tác dụng phụ khi dùng cyclophosphamide, như buồn nôn, ói mửa có thể dẫn đến suy giảm tuần hoàn, người thầy thuốc tùy từng người mà quyết định bệnh nhân có thể lái xe hay điều khiển máy móc hay không.

Bệnh nhân điều trị với ENDOXAN có thể gặp các tác dụng phụ kể sau, các tác dụng phụ có tính chất phụ thuộc liều và hầu hết các trường hợp đến có thể phục hồi được:
Trên hệ máu và tuỷ xương
Tuỳ thuộc vào liều dùng, có thể xảy ra suy tuỷ ở các mức độ khác nhau, liên quan đến giảm bạch cầu, tiểu cầu và thiếu máu. Thường gặp giảm bạch cầu kèm theo nguy cơ nhiễm trùng thứ cấp (đôi khi đe doạ tính mạng), và giảm tiểu cầu kèm tăng nguy cơ xuất huyết. Số lượng bạch cầu và tiểu cầu thường giảm thấp nhất vào một đến hai tuần sau khi bắt đầu điều trị và hồi phục trong vòng 3 đến 4 tuần. Thiếu máu thường không thấy phát triển cho đến tận sau vài đợt điều trị.
Suy tuỷ nặng hơn thường gặp ở những bệnh nhân mà trước đó đã được điều trị hoá trị liệu hoặc/ và phóng xạ hoặc trên những bệnh nhân suy thận.
Cần điều chỉnh liều khi dùng kết hợp với các tác nhân gây suy tuỷ khác. Nên tham khảo phần các Bảng hiệu chính liều thuốc gây độc tế bảo của dạng viên nén dựa trên thông số công thức máu ở thời điểm bắt đầu chu kỳ điều trị và điều chỉnh liều thấp nhất thuốc kìm tế bào.
Đường dạ dày – ruột
Các tác dụng phụ đường tiêu hoá như buồn nôn và ói mửa là các phản ứng bất lợi phụ thuộc liều. Các phản ứng này xảy ra từ mức độ trung bình đến nặng trên khoảng 50% số bệnh nhân. Các tác dụng phụ hiếm gặp như chán ăn, tiêu chảy, táo bón và viêm miệng. Viêm đại tràng xuất huyết và loét niêm mạc miệng được ghi nhận các ca riêng lẻ.
Hệ thận và đường tiết niệu
Sau khi được thải trừ ra nước tiểu, cyc1ophosphamide và các chất chuyển hóa của chúng dẫn đến các thay đổi ở đường tiết niệu, đặc biệt là bàng quang. Viêm bàng quang xuất huyết, tiểu ra máu vi thể và đại thể là những biến chứng phụ thuộc vào liều thường gặp khi điều trị với ENDOXAN và cần ngừng dùng thuốc. Viêm bàng quang lúc đầu là vô trùng, nhưng có thể có sự xâm nhập thứ phát của vi trùng sau đó. Đã có ghi nhận về tình trạng viêm bàng quang xuất huyết dẫn đến tử vong sau đó trong một số ca riêng lẻ. Cũng có báo cáo về phủ thành bàng quang, xuất huyết dưới niêm mạc đường niệu, viêm mô kẽ kèm xơ hỏa, và có thể làm cứng thành bàng quang. Tổn thương thận (đặc biệt khi có kèm bệnh sử suy thận) là một tác dụng phụ hiếm gặp chỉ sau khi dùng liều cao.
Lưu ý: Điều trị UROMITEXAN và truyền nhiều nước có thể làm giảm đáng kể tần suất và mức độ trầm trọng của các tác dụng gây độc đường tiểu.
Hệ sinh dục
Do đặc tính về cơ chế tác dụng của gốc alkyl, cyclophosphamide được cho là gây giảm khả năng sinh tinh trùng - đôi khi bất hồi phục dẫn đến không có tinh trùng hay giảm tính trùng kéo dài; rối loạn phóng noãn bắt hồi phục (hiếm gặp), dẫn đến vô kinh và nồng độ hormon sinh dục nữ thấp
Độc tính cho gan:
Trong một số hiếm các trường hợp, tổn thương chức năng gan đã được ghi nhận, thể hiện bằng sự tăng các thông số cân tâm sáng tương ứng (SGOT, SGPT, Phosphatase kiềm, bilirubin)
Bệnh lý thuyên tắc tĩnh mạch ghi nhận ở khoảng 15-50% bệnh nhân dùng liều cao cyclophosphamide kết hợp vởi busulfan hay xạ trị toàn thân trong khi ghép tủy xương tương đồng. Ngược lại, bệnh lý thuyên tắc tĩnh mạch hiếm khi được ghi nhận trên bệnh nhân bị thiếu máu bất sản dùng liều cao cyclophosphamide đơn thuần… Hội chứng này thường xảy ra vào tuần lễ thứ 1 - 3 sau khi ghép tủy và được biểu hiện bằng tăng cân đột ngột, gan to, báng bụng và tăng bilirubin trong máu. Bệnh não do gan cũng có thể xảy ra. Những yếu tố nguy cơ đã biết có thể gây bệnh lý thuyên tắc tĩnh mạch cho người bệnh là các rối loạn đã có về chức năng gan, điều trị bằng nhĩmg thuốc độc gan đồng thời dùng (hóa) trị liệu liều cao và đặc biệt khi điều trị quy định với nhóm thuốc aij như busulfan.
Hệ thống tim mạch và hô hấp (phổi):
Trong một số ít trường hợp, viêm phổi hay viêm phổi mô kẽ dẫn đến xơ phổi mô kẽ mãn tính có thể xảy ra. Đã có báo cáo về bệnh lý cơ tim thứ phát xảy ra do các thuốc kìm tế bào và biểu hiện bằng rối loạn nhịp tim, thay đổi trên điện tâm đồ và chức năng tống máu của thất trái (thí dụ nhồi máu cơ tim) đã được báo cáo, đặc biệt là sau khi dùng liều cao cyclophosphamide (120 -240 mg/kg cân nặng cơ thể). Hơn nữa, đã có bằng chứng cho thấy tác dụng lên tim của cyclophosphamidc có thể tăng lên trên các bệnh nhân đã được xạ trị tại vùng tim và bệnh nhân được điều trị hỗ trợ bằng anthmcyclines hay pentostatin. Trong trường hợp này, cần theo dõi đều đặn các chất điện giải và thận trọng đặc biệt trên các bệnh nhân đã có tiền sử bệnh tim.
Khối u thứ phát
Cũng giống như khi điều trị bằng thuốc độc tế bào khác, điều trị bằng cyclophosphamide có nguy cơ gây khối u thứ phát với các di chứng muộn là các dạng tiền thân (ban đầu) của các khối u này. Nguy cơ phát triển ung thư đường tiết niệu cũng như loạn sản tủy tiến triển một phần thành bạch cầu cấp cũng tăng lên. Nghiên cứu trên động vật thí nghiệm đã chứng minh rằng nguy cơ ung thu bàng quang có thể được giảm rõ rệt bằng cách dùng đủ thuốc giải độc UROMITEXAN …
Các tác dụng phụ khác:
Một tác dụng phụ thường gặp là rụng tóc, thường có thể hồi phục. Một số trường hợp thay đổi sắc tố ở lòng bàn tay, móng tay và bàn chân cũng đã được báo cáo.
Ngoài ra, các tác dụng phụ sau cũng đã được quan sát:
· SIADH (hội chứng tiết hormone kháng lợi niệu không thích ứng, hội chứng Schwartz-Bartter) với hạ natri máu và ứ nước.
· Viêm da và niêm mạc.
· Các phản ứng quá mẫn cảm kèm theo sốt, tiến triển tới choáng ở một số ca riêng lẻ.
· Giảm thị lực tạm thời và các cơn chóng mặt.
· Viêm tuỵ cấp ở một số ca riêng lẻ.
Lưu ý:
Có một số biến chứng, như huyết khối thuyên tắc, DIC (đông máu nội mạch lan tỏa), hay hội chứng tán huyết do urê (HUS), cũng có thể bệnh lý gây ra, nhưng cũng có thể xảy ra với tần suất tăng lên khí hoá trị liệu có bao gồm ENDOXAN.
Cần chú ý dùng kịp thời các thuốc chống nôn và vệ sinh miệng cẩn thận. Kiểm tra công thức máu đều đặn cần được chỉ định trong thời gian điều trị: cách khoảng 5 - 7 ngày vào lúc bắt đầu điều trị; cách khoảng 2 ngày khi số bạch cầu thấp dưới 3000 /mm3, có thế hàng ngày. Kiểm tra mỗi 2 tuần thường đủ trong trường hợp điều trị lâu dài. Kiểm tra cặn lắng nước tiểu đều đặn để tìm hồng cầu.
Thông báo cho bác sĩ biết các tác dụng không mong muốn gặp phải trong khi sử dụng thuốc.

- Tác dụng làm hạ đường huyết của sulfonyl urea có thể bị tăng lên, cũng như tác động ức chế tủy sẽ tăng lên khi dùng đồng thời với allopurinol hay hydrochlorothiazide.
- Điều trị trước hay đồng thời phenobarbital, phenytoin, các benzodiazepine hay chloral hydrate gây ảnh hưởng đến khả năng tăng dẫn nhập men gan từ ty thể.
- Chủng ngừa vaccin cúm đồng thời với dùng các thuốc ức chế miễn dịch sẽ dẫn đến giảm đáp ứng với vaccin. Nếu dùng đồng thời các thuốc dãn cơ gây khử cực (như succinylcholine halogenide), hiện tượng ngưng thở kéo dài có thể xuất hiện do sự giảm nồng độ pseudocholinesterase.
- Việc điều trị đồng thời với chloramphenicol có thể dẫn đến kéo dài thời gian bán thải của cyclophnsphamide và làm chậm chuyển hóa.
- Điều trị với Anthracycline và pentostatin sẽ làm tăng khả năng gây độc tính lên tim của cyclophosphamide. Việc tăng tác dụng độc lên tim cũng xảy ra sau khi đã xạ trị vùng tim trước đó.
- Đặc biệt thận trọng khi điều trị phối hợp với indomethacin do đã có báo cáo về ngộ độc nước cấp tỉnh ở một ca riêng lẻ. Nhìn chung, các bệnh nhân đang điều trị bằng cyclophosphamide cần kiêng các thức uống có cồn.
- Bệnh nhân không được an nho hoặc uống nước từ quả nho do nước quả nho có chứa các thành phần có thể làm giảm hoạt hóa cyciophosphamidc dẫn đến làm giảm hiệu quả của thuốc.

Cyclophosphamide là 1 chất kìm tế bảo thuộc nhóm oxazaphosphorine và có liên quan về mặt hóa học với nitrogen mustard. Cyclophosphamide không có hoạt tính in vitro và được các men của tiểu thể tế bào gan hoạt hóa để trở thành 4-hydroxycyclophosphamide, chất này cân bằng với chất đồng phân hỗ biến của nó aldophosphamide. Tác dụng kìm tế bảo của cyclophosphamide có cơ sở là sự tương tác giữa các chất chuyển hóa có tính alkyl hóa của nó với DNA. Sự alkyl hóa này đưa đến kết quả là bẻ gãy và liên kết các dải DNA và các chỗ bắt chéo DNA-protein. Trong chu trình của tế bào, giai đoạn qua pha GZ bị chậm lại. Tác dụng độc tế bảo không đặc hiệu cho từng pha trong chu trình tế bào, nhưng đặc hiệu cho cả chu trình tế bào.
Không thể loại trừ khả năng đề kháng chéo đặc biệt với những chất kim tế bào có liên quan về mặt cấu trúc như ifosfiamide cũng như các chất akyl hóa khác.

- Hệ quả của tình trạng quá liều với Cyclophosphamide có thể dẫn đến ồ ạt các triệu chứng độc tính theo tiểu như ức chế tủy, gây độc thận, độc tim mạch (bao gồm suy tim), các bệnh lý thuyên tắc tĩnh mạch gan, đau dạ dày.
- Cyclophosphamide và các chất chuyển hóa của nó có thế được thẩm tách, do đó, thẩm tách máu nhanh được chi định để điều trị mọi trường hợp quá liều do tự tử, do tai nạn hoặc khi bị ngộ độc. Cần giám sát chặt chế tình trạng tiến triển các độc tính, đặc biệt là các độc tính trên gan ở người bệnh bị quá liều.
- Cyciophosphamide. Hiện chưa có thuốc giải độc đặc hiệu với Cyciophosphamide. Cần kiểm soát tình trạng quá liều bằng các biện pháp hỗ trợ thích hợp, bao gồm các liệu pháp điều trị theo từng giai đoạn phù hợp đối với bất cứ nguy cơ nhiễm khuẩn, ức chế tủy xương hay các tình trạng độc khác có nguy cơ xảy ra.
- Cần phong ngừa viêm bàng quang bằng UROMITEXAN (mesna) để ngăn chặn hoặc giảm tác dụng gây độc cho đường tiết niệu.

Endoxan không được bảo quản trên 25°C.
Dung dịch đã pha chế phải được sử dụng trong vòng 24 giờ sau khi pha chế (không được lưu trữ trên 8°C).
Endoxan không được sử dụng sau thời hạn dùng được ghi trên bao bì.
Lưu ý: Trong lúc vận chuyển hay bảo quản Endoxan nguyên chất, ảnh hưởng nhiệt độ có thể dẫn đến tan chảy hoạt chất cyclophosphamide. Các lọ chứa các chất đã bị tan chảy có thể dễ dàng phân biệt bằng mắt thường với các lọ chứa hoạt chất còn nguyên vẹn: cyclophosphamide bị tan chảy là một dịch nhầy trong hay hơi vàng (thường thấy ở giai đoạn chuyển tiếp hay ở dạng các giọt nhỏ trong lọ bị hư). Không dùng các lọ chứa hoạt chất đã bị tan chảy để tiêm.
Để thuốc ngoài tầm tay của trẻ em.