Thuốc điều trị đái tháo đường Trajenta Duo 2.5mg/500mg hộp 30 viên

1 viên bao phim chứa Linagliptin 2,5mg và metformin 500mg
Tá dược: L-Arginine, Maize starch, Copovidone, Silica, colloidal anhydrous, Magnesium stearate (E470b), Hypromellose 2910, Propylene glycol, Titanium dioxide (E171), Tale, Iron oxide red/yellow (E172)

TRAJENTA DUO được chỉ định điều trị bổ sung cho chế độ ăn phù hợp và vận động nhằm cải thiện kiểm soát đường huyết ở những bệnh nhân trưởng thành đái tháo đường typ 2 nên được điều trị đồng thời với linagliptin và metformin, bệnh nhân chưa được kiểm soát đường huyết thích hợp với metformin đơn trị liệu hoặc bệnh nhân đang được kiểm soát đường huyết tốt khi điều trị đồng thời với linagliptin và metformin riêng rẽ.
TRAJENTA DUO được chỉ định phối hợp với một sulphonylurea (tức là phác đồ điều trị 3 thuốc) cùng với chế độ ăn phù hợp và vận động ở bệnh nhân chưa được kiểm soát đường huyết tốt với liều metforminvà một sulphonylurea ở mức tối đa có thể dung nạp được.

Liều khuyến cáo của Trajenta Duo
Liều khuyến cáo là 2,5/500 mg, 2,5/850 mg hoặc 2,5/1000 mg hai lần mỗi ngày.
Nên lựa chọn liều dựa trên chế độ điều trị hiện tại, hiệu quả và độ dung nạp của thuốc trên từng bệnh nhân. Liều hàng ngày tối đa được khuyến cáo của TRAJENTA DUO là 5 mg linagliptin và 2000 mg metformin.
Nên sử dụng TRAJENTA DUO cùng bữa ăn, với liều tăng từ từ để giảm tác dụng phụ trên đường tiêu hóa liên quan đến metformin.
Bệnh nhân gần đây không được điều trị bằng metformin
Với bệnh nhân gần đây không được điều trị bằng metformin, liều khởi đầu được khuyến cáo là 2,5 mg linagliptin/500 mg metformin hydrochloride 2 lần mỗi ngày.
Bệnh nhân chưa được kiểm soát đường huyết tốt với liều tối đa metformin đơn trị liệu
Đối với những bệnh nhân chưa được kiểm soát đường huyết tốt với metformin đơn trị liệu, liều khởi đầu thông thường của TRAJENTA DUO nên cung cấp linagliptin 2,5 mg 2 lần mỗi ngày (tổng liều 5 mg mỗi ngày) và metformin với liều đang sử dụng.
Bệnh nhân chuyển từ phối hợp linagliptin và metformin dạng riêng lẻ
Đối với những bệnh nhân chuyển từ phối hợp linagliptin và metformin dạng riêng lẻ sang dạng phối hợp cố định liều, nên bắt đầu TRAJENTA DUO ở mức liều linagliptin và metformin mà bệnh nhân đang sử dụng.
Bệnh nhân chưa được kiểm soát đường huyết tốt với chế độ điều trị phối hợp hai thuốc bao gồm metformin và một sulphonylurea ở mức liều tối đa có thể dung nạp được
Nên sử dụng liều TRAJENTA DUO chứa 2,5 mg linagliptin 2 lần mỗi ngày (tổng liều hàng ngày 5 mg) và một liều metformin ở mức tương tự liều bệnh nhân đang sử dụng. Khi phối hợp TRAJENTA DUO với một sulphonylurea, có thể cần dùng liều sulphonylurea thấp hơn do nguy cơ hạ đường huyết (xem phần Cảnh báo và thận trọng).
Tương ứng với các mức liều metformin khác nhau, TRAJENTA DUO có các hàm lượng bao gồm 2,5 mg linagliptin cộng với 500 mg metformin hydrochloride, 850 mg metformin hydrochloride hoặc 1000 mg metformin hydrochloride.
Liều khuyến cáo của metformin
Liều khởi đầu đối với bệnh nhân đang không sử dụng metformin là 500 mg, một lần/ngày, dùng đường uống. Nếu bệnh nhân không gặp phản ứng có hại đường tiêu hóa và cần phải tăng liều thì có thể dùng thêm 500 mg sau mỗi khoảng thời gian điều trị từ 1 đến 2 tuần. Liều dùng của metformin cần được cân nhắc điều chỉnh trên từng bệnh nhân cụ thể dựa trên hiệu quả và độ dung nạp của bệnh nhân và không vượt quá liều tối đa được khuyến cáo là 2000 mg/ngày.
Khuyến cáo sử dụng thuốc trên bệnh nhân suy thận
Đánh giá chức năng thận trước khi khởi đầu điều trị với metformin và đánh giá định kỳ sau đó.
Chống chỉ định metformin trên bệnh nhân có eGFR dưới 30 mL/phút/1,73m2.
Không khuyến cáo khởi đầu điều trị với metformin ở bệnh nhân có eGFR nằm trong khoảng 30-45 mL/phút/1,73m2.
Ở bệnh nhân đang sử dụng metformin và có eGFR giảm xuống dưới 45 mL/phút/1,73m2, đánh giá nguy cơ-lợi ích khi tiếp tục điều trị.
Ngừng sử dụng metformin nếu bệnh nhân có eGFR giảm xuống dưới 30 mL/phút
Ngừng sử dụng metformin khi thực hiện xét nghiệm chẩn đoán hình ảnh có sử dụng thuốc cản quang chứa iod
Trên những bệnh nhân có eGFR nằm trong khoảng từ 30-60 mL/phút/1,73m2, trên những bệnh nhân có tiền sử bệnh lý về gan, nghiện rượu hoặc suy tim, hoặc trên những bệnh nhân sẽ sử dụng thuốc cản quang chứa iod qua đường động mạch, ngừng metformin trước hoặc tại thời điểm thực hiện xét nghiệm chẩn đoán hình ảnh có sử dụng thuốc cản quang chứa iod. Đánh giá lại chỉ số eGFR sau khi chiếu chụp 48 giờ, sử dụng lại metformin nếu chức năng thận ổn định
Suy gan
TRAJENTA DUO chống chỉ định trên bệnh nhân suy gan do thuốc có chứa thành phần metformin
Người cao tuổi
Do metformin thải trừ qua thận và bệnh nhân cao tuổi có xu hướng suy giảm chức năng thận, vì vậy, nên theo dõi chức năng thận thường xuyên ở những bệnh nhân cao tuổi điều trị với TRAJENTA DUO
Trẻ em và thanh thiếu niên
Không khuyến cáo sử dụng TRAJENTA DUO cho trẻ dưới 18 tuổi do thiếu dữ liệu về hiệu quả và tính an toàn của thuốc.

• Bệnh nhân suy thận nặng (eGFR dưới 30 mL/phút/1,73m2) (xem mục Cảnh báo và thận trọng).
• Bệnh nhân đã có tiền sử quá mẫn với metformin/linagliptin hay với bất kỳ tá dược nào của thuốc.
• Bệnh nhân toan chuyển hóa cấp tính hoặc mãn tính, bao gồm cả nhiễm toan ceton do tiểu đường.
• Tiền hôn mê đái tháo đường.
• Các tình trạng cấp tính có nguy cơ ảnh hưởng đến chức năng thận như: mất nước, nhiễm khuẩn nặng, sốc, sử dụng các thuốc cản quang iod đường tĩnh mạch (xem phần Cảnh báo và thận trọng).
• Bệnh có thể gây thiếu oxy ở mô (đặc biệt các bệnh cấp tính hoặc tình trạng xấu đi của bệnh mạn tính) như: suy tim mất bù, suy hô hấp, nhồi máu cơ tim gần đây, sốc.
• Suy gan.
• Ngộ độc rượu cấp tính.
• Nghiện rượu.

Cảnh báo chung
Không nên sử dụng TRAJENTA DUO cho bệnh nhân đái tháo đường typ 1 hoặc bệnh nhân đái tháo đường nhiễm toan xê tôn.
Sử dụng với các thuốc đã biết gây hạ đường huyết
Linagliptin
Các thuốc kích thích tiết insulin và insulin được biết gây hạ đường huyết. Trong một nghiên cứu lâm sàng, việc sử dụng linagliptin kết hợp với một thuốc kích thích tiết insulin (ví dụ sulfonylurea) đi cùng với tỷ lệ hạ đường huyết cao hơn nhóm giả dược. Tỷ lệ hạ đường huyết cao hơn khi sử dụng linagliptin kết hợp với insulin ở những bệnh nhân suy thận nặng. Do vậy, để giảm nguy cơ hạ đường huyết khi sử dụng kết hợp với TRAJENTA DUO, có thể yêu cầu dùng một liều thấp hơn thuốc kích thích tiết insulin hoặc insulin.
Metformin
Hạ đường huyết không xuất hiện ở những bệnh nhân dùng metformin đơn trị khi sử dụng ở những trường hợp thông thường, nhưng có thể xuất hiện khi lượng calo đưa vào chưa đủ, khi tập thể dục quá sức mà không được bù đắp đầy đủ lượng calo, hoặc khi sử dụng đồng thời với các thuốc hạ đường huyết khác (ví dụ SU và insulin) hoặc ethanol. Bệnh nhân cao tuổi, suy nhược, hoặc suy dinh dưỡng, và những bệnh nhân suy tuyến yên hoặc thượng thận hoặc ngộ độc rượu đặc biệt nhạy cảm với ảnh hưởng hạ đường huyết. Hạ đường huyết có thể khó nhận biết được ở người cao tuổi, và ở bệnh nhân đang dùng các thuốc ức chế β-adreneric.
Nhiễm toan acid lactic
Nhiễm toan acid lactic là một biến chứng chuyển hoá nghiêm trọng có thể xuất hiện do tích tụ metformin trong quá trình điều trị với TRAJENTA DUO và gây tử vong ở khoảng 50% các trường hợp. Nhiễm toan acid lactic có thể xuất hiện cùng với một số tình trạng sinh lý bệnh, bao gồm cả đái tháo đường, và bất kỳ khi nào có giảm đáng kể tái tưới máu đến mô và giảm oxi máu. Nhiễm toan acid lactic có đặc tính gây tăng nồng độ lactate trong máu (> 5 mmol/L), giảm pH máu, rối loạn điện giải do tăng khoảng trống anion, và tăng tỉ số lactate/pyruvate. Khi metformin được xem là nguyên nhân gây toan acid lactic, nồng độ metformin trong huyết tương thường > 5 µg/mL.
Tỷ lệ được báo cáo toan acid lactic ở những bệnh nhân dùng metformin khoảng 0,03 trường hợp/1000 bệnh nhân-năm, (với xấp xỉ 0,015 trường hợp tử vong/1000 bệnh nhân-năm). Trong hơn 20.000 bệnh nhân-năm dùng metformin trong các thử nghiệm lâm sàng, chưa có báo cáo nào liên quan đến toan acid lactic. Các trường hợp đã báo cáo xuất hiện chủ yếu ở những bệnh nhân đái tháo đường có suy thận đáng kể, bao gồm bệnh tại thận và giảm tái tưới máu thận, thường ở những trường hợp có nhiều vấn đề nội khoa/phẫu thuật đồng thời và cùng lúc dùng nhiều thuốc. Bệnh nhân suy tim sung huyết cần kiểm soát thuốc dùng, đặc biệt khi kèm giảm tưới máu và giảm oxy máu do không ổn định hoặc suy tim cấp, có nguy cơ tăng nhiễm toan acid lactic. Nguy cơ nhiễm toan acid lactic tăng lên cùng với mức độ suy thận và tuổi bệnh nhân. Do vậy, nguy cơ nhiễm toan acid lactic có thể giảm đáng kể thông qua việc thường xuyên kiểm soát chức năng thận ở những bệnh nhân dùng metformin. Đặc biệt, điều trị ở những bệnh nhân cao tuổi nên đi cùng với việc kiểm soát chặt chẽ chức năng thận. Không nên khởi đầu điều trị metformin ở bất kỳ bệnh nhân nào trừ khi kiểm tra độ thanh thải creatinine cho thấy không suy giảm chức năng thận. Thêm vào đó, nên ngừng dùng metformin khi xuất hiện bất kỳ dấu hiệu của giảm oxy máu, mất nước, hoặc nhiễm trùng. Do suy giảm chức năng gan có thể ảnh hưởng nghiêm trọng đến khả năng thải trừ lactate, nên tránh sử dụng metformin ở những bệnh nhân có bằng chứng lâm sàng hoặc xét nghiệm cho thấy suy gan. Bệnh nhân nên thận trọng khi uống nhiều rượu trong lúc dùng metformin, do rượu có thể gây ảnh hưởng đến chuyển hoá lactate của metformin.Thêm vào đó, nên ngừng sử dụng tạm thời metformin trước khi tham gia thử nghiệm cản quang nội mạch và bất kỳ phẫu thuật nào cần thiết hạn chế thức ăn và dịch. Sử dụng topiramat, một chất ức chế carbonic anhydrase trong điều trị chứng động kinh và phòng ngừa đau nửa đầu có thể gây toan chuyển hoá phụ thuộc liều và có thể làm trầm trọng thêm nguy cơ của metformin gây nhiễm toan acid lactic.
Khởi phát nhiễm toan acid lactic thường khó thấy, và đi kèm với các triệu chứng không đặc hiệu như khó chịu, đau cơ, suy hô hấp, tăng buồn ngủ, và đau bụng không đặc hiệu. Nhiễm toan nặng hơn đi kèm với các dấu hiệu như giảm thân nhiệt, hạ huyết áp, nhịp tim chậm kháng trị. Bệnh nhân nên được hướng dẫn để nhận biết và báo cáo ngay các triệu chứng. Nếu có, nên ngừng sử dụng TRAJENTA DUO cho đến khi hết hẳn nhiễm toan acid lactic. Rối loạn dạ dày ruột là một báo cáo phổ biến khi bắt đầu điều trị với metformin và được quan sát với tần xuất thấp hơn ở những bệnh nhân đã dùng metformin lâu dài với liều ổn định. Rối loạn dạ dày ruột xuất hiện trên các bệnh nhân dùng metformin lâu dài với liều ổn định có thể do nhiễm toan acid lactic hoặc do bệnh lý nghiêm trọng khác.
Để loại trừ nhiễm toan acid lactic, nồng độ điện giải huyết thanh, ketone, đường máu, pH máu, lactat và nồng độ metformin trong máu có thể có ích. Nồng độ lactat huyết tương tĩnh mạch lúc đói cao hơn giới hạn trên của mức bình thường nhưng thấp hơn 5 mmol/L ở những bệnh nhận dùng metformin không nhất thiết chỉ ra sắp bị nhiễm toan acid lactic và có thể do các cơ chế khác, như kiểm soát kém đái đường hoặc béo phì, hoạt động thể lực quá sức, hoặc những vấn đề về kỹ thuật khi xét nghiệm máu. Nên nghi ngờ nhiễm toan acid lactic ở bất kỳ bệnh nhân đái tháo đường bị toan chuyển hoá thiếu các bằng chứng của nhiễm acid keton (keton niệu và keton trong máu). Nhiễm toan acid lactic là một tình trạng y khoa khẩn cấp do vậy phải được điều trị trong bệnh viện. Nên ngừng sử dụng ngay lập tức và chuyển ngay sang các biện pháp hỗ trợ thay thế ở bệnh nhân nhiễm toan acid lactic mà đang sử dụng metformin. Có thể thẩm tách metformin (thanh thải lên đến 170 mL/phút ở tình trạng huyết động tốt) và khuyến cáo lọc máu để loại bỏ metformin tích trữ và hiệu chỉnh nhiễm toan chuyển hoá. Kiểm soát như vậy thường dẫn đến giảm triệu chứng nhanh chóng và hồi phục.
Viêm tụy
Đã có các báo cáo hậu mãi về viêm tụy cấp, kể cả viêm tuy gây tử vong ở những bệnh nhân dùng linagliptin. Đọc kỹ lưu ý về các dấu hiệu và triệu chứng có thể có của viêm tụy. Nếu nghi ngờ viêm tụy, ngay lập tức ngừng dùng TRAJENTA DUO và khởi đầu điều trị thích hợp. Chưa biết liệu bệnh nhân đã có tiền sử viêm tụy thì có tăng hay không nguy cơ bị viêm tụy trong khi dùng TRAJENTA DUO.
Phản ứng quá mẫn
Đã có các báo cáo hậu mãi về phản ứng quá mẫn nghiêm trọng ở bệnh nhân dùng linagliptin (một thành phần của TRAJENTA DUO). Các phản ứng bao gồm sốc quá mẫn, phù mạch, và tình trạng bong da. Dấu hiệu khởi phát các phản ứng xuất hiện trong 3 tháng đầu sau khi khởi đầu điều trị với linagliptin, với một vài báo cáo xuất hiện sau khi dùng liều đầu tiên. Nếu nghi ngờ một phản ứng quá mẫn nghiêm trọng, ngừng sử dụng TRAJENTA DUO, đánh giá các khả năng khác có thể gây ra biến cố, và dùng một biện pháp khác điều trị đái tháo đường.
Phù mạch đã được báo cáo với các thuốc ức chế dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) khác. Sử dụng thận trọng ở bệnh nhân có tiền sử phù mạch do trước đó dùng thuốc ức chế DPP-4 do chưa biết liệu những bệnh nhân này có thể bị phù mạch khi điều trị với TRAJENTA DUO hay không.
Nồng độ Vitamin B12
Trong một nghiên cứu lâm sàng có kiểm soát kéo dài 29 tuần với metformin, đã quan sát thấy xấp xỉ khoảng 7% bệnh nhân điều trị với metformin có giảm dưới mức bình thường nồng độ vitamin B12 và không có biểu hiện lâm sàng. Giảm nồng độ Vitamin B12 này có thể do sự can thiệp trong hấp thu Vitamin B12 từ tổ hợp các yếu tố nội tại B12, tuy nhiên, rất hiếm đi kèm với thiếu máu hoặc biểu hiện thần kinh do thời gian dùng ngắn (< 1 năm) trong các thử nghiệm lâm sàng. Nguy cơ có thể liên quan nhiều hơn ở những bệnh nhân điều trị dài hạn với metformin, và đã có các báo cáo ngoại ý hậu mãi về các phản ứng huyết học và thần kinh. Giảm nồng độ Vitamin B12 nhanh chóng đảo ngược khi ngừng sử dụng metformin hoặc bổ sung vitamin B12. Khuyến cáo kiểm soát các thông số huyết học định kỳ hàng năm ở những bệnh nhân dùng TRAJENTA DUO và bất kỳ bất thường nào cũng nên được xem xét và xử lý. Một vài trường hợp (với những bệnh nhân thiếu hoặc hấp thu không đầy đủ vitamin B12 hoặc calci) dường như nồng độ vitamin B12 dễ dưới mức bình thường, ở những bệnh nhân này, kiểm soát thường xuyên nồng độ vitamin B12 huyết thanh trong khoảng thời gian 2 3 năm là có lợi.
Dùng rượu
Rượu được biết đến làm tăng tác dụng của metformin trên chuyển hóa lactate. Do đó, bệnh nhân nên được cảnh báo không uống rượu quá mức trong khi dùng TRAJENTA DUO.
Thiếu oxy
Trụy tim mạch (sốc) do nguyên nhân bất kỳ (ví dụ, suy tim sung huyết cấp, nhồi máu cơ tim cấp, và các tình trạng khác được đặc trưng bởi giảm oxy máu) có liên quan với nhiễm toan acid lactic và cũng có thể gây ra tăng ure huyết trước thận. Nên ngưng thuốc ngay khi xảy ra các biến cố này ở những bệnh nhân đang điều trị TRAJENTA DUO.
Chức năng thận:
Do metformin hydrochloride được thải trừ qua thận, nên xác định nồng độ creatinin huyết thanh trước khi bắt đầu điều trị và định kỳ sau đó:
Ít nhất hàng năm ở bệnh nhân có chức năng thận bình thường
Ít nhất 2 đến 4 lần mỗi năm ở bệnh nhân có nồng độ creatinine ở giới hạn trên của mức bình thường và bệnh nhân cao tuổi.
Chống chỉ định TRAJENTA DUO cho những bệnh nhân có CrCl < 45 ml/phút (eGFR < 45 ml/phút/1,73m2).
Suy giảm chức năng thận ở người cao tuổi thường gặp và không có triệu chứng, cần thận trọng đặc biệt trong trường hợp chức năng thận có thể bị suy giảm, chẳng hạn khi bị mất nước hoặc khi bắt đầu điều trị với thuốc chống tăng huyết áp, thuốc lợi tiểu và khi bắt đầu điều trị với thuốc kháng viêm không steroid.
Trong các trường hợp trên, nên kiểm tra chức năng thận trước khi bắt đầu điều trị với metformin.
Chức năng tim:
Bênh nhân suy tim có nguy cơ thiếu oxy và suy thận cao hơn. Ở bệnh nhân suy tim mạn ổn định, có thể sử dụng TRAJENTA DUO với điều kiện theo dõi thường xuyên chức năng tim và thận.
Chống chỉ định TRAJENTA DUO cho những bệnh nhân suy tim cấp và suy tim không ổn định do thuốc có chứa metformin.
Sử dụng các thuốc cản quang iod
Việc sử dụng các thuốc cản quang iod đường tĩnh mạch trong các khảo sát X-quang có thể dẫn tới suy thận, do đó nó có thể dẫn tới sự tích lũy metformin và gây tăng nguy cơ nhiễm toan acid lactic, ở những bệnh nhân eGFR > 60 ml/phút/1,73 m2 phải ngừng metformin trước hoặc trong thời gian khảo sát và không sử dụng lại ít nhất trong vòng 48 giờ sau đó, chỉ sử dụng sau khi đánh giá lại chức năng thận và kết quả không bị xấu đi.
Ở những bệnh nhân suy thận trung bình (eGFR giữa 45 và 60 ml/phút/1,73 m2), phải ngừng metformin 48 giờ trước khi sử dụng thuốc cản quang iod và không dùng lại ít nhất 48 giờ sau đó, chỉ sử dụng sau khi đánh giá lại chức năng thận và kết quả không bị xấu đi.
Phẫu thuật
Phải ngừng sử dụng metformin hydrochloride 48 giờ trước khi phẫu thuật theo chương trình có gây mê toàn thân, gây mê tủy sống hoặc ngoài màng cứng. Có thể tái sử dụng thuốc sau 48 giờ từ khi phẫu thuật hoặc sau khi bệnh nhân được nuôi ăn trở lại bằng đường miệng và chỉ khi chức năng thận được xác định là bình thường.

Thai kỳ
Chưa có nghiên cứu phù hợp và đối chứng chặt chẽ được tiến hành trên phụ nữ có thai sử dụng TRAJENTA DUO hay các hoạt chất riêng lẻ của nó. Các nghiên cứu phi lâm sàng về sinh sản tiến hành trên chuột sử dụng thuốc kết hợp TRAJENTA DUO không cho thấy tác dụng gây quái thai của việc dùng đồng thời linagliptin và metformin.
Các dữ liệu về sử dụng linagliptin trên phụ nữ có thai còn hạn chế. Các nghiên cứu phi lâm sàng không cho thấy tác dụng gây hại trực tiếp hay gián tiếp trên phương diện độc tính sinh sản.
Các dữ liệu về sử dụng metformin trên phụ nữ có thai còn hạn chế. Metformin không gây quái thai ở chuột với mức liều 200 mg/kg/ngày – gấp 4 lần liều sử dụng trên người. Tác dụng gây quái thai đã được ghi nhận trên chuột với metformin liều cao hơn (500 và 1000 mg/kg/ngày – gấp 11 và 23 lần liều sử dụng trên người).
Để thận trọng, tốt hơn nên tránh sử dụng TRAJENTA DUO trong thai kì.
Khi bệnh nhân có kế hoạch mang thai và trong thời gian mang thai, không nên điều trị đái tháo đường bằng TRAJENTA DUO mà nên sử dụng insulin nhằm duy trì mức đường huyết càng gần bình thường càng tốt để làm giảm nguy cơ dị dạng thai liên quan đến bất thường nồng độ đường huyết.
Cho con bú
Chưa có các nghiên cứu trên động vật trong giai đoạn tiết sữa sử dụng phối hợp metformin và linagliptin. Các nghiên cứu phi lâm sàng tiến hành trên từng hoạt chất riêng lẻ cho thấy cả metformin và linagliptin đều bài tiết vào sữa chuột cho con bú. Ở người, metformin có bài tiết vào sữa mẹ. Hiện vẫn chưa rõ linagliptin có được bài tiết vào sữa mẹ hay không. Không nên sử dụng TRAJENTA DUO ở phụ nữ đang cho con bú.
Khả năng sinh sản
Chưa có nghiên cứu về ảnh hưởng của TRAJENTA DUO trên khả năng sinh sản của người được tiến hành. Không quan sát thấy tác dụng bất lợi nào của linagliptin lên khả năng sinh sản trong các nghiên cứu phi lâm sàng sử dụng tới liều cao nhất 240 mg/kg/ngày (>900 lần liều sử dụng trên người).

Chưa có nghiên cứu về ảnh hưởng của thuốc lên khả năng lái xe và vận hành máy móc được tiến hành.

Tính an toàn của linagliptin 2,5mg 02 lần mỗi ngày (hoặc liều tương đương sinh học với 5mg 01 lần mỗi ngày) phối hợp với metformin được đánh giá trên 3500 bệnh nhân đái tháo đường typ 2.
Trong các nghiên cứu có đối chứng với giả dược, hơn 1,300 bệnh nhân được điều trị với liều 2,5mg linagliptin 02 lần mỗi ngày (hoặc tương đương sinh học 5mg linagliptin 01 lần mỗi ngày) phối hợp với metformin trong ≥ 12/24 tuần.
Trong phân tích gộp các thử nghiệm có đối chứng giả dược, tỷ lệ toàn bộ các biến cố bất lợi trên bệnh nhân dùng giả dược và metformin tương tự như tỷ lệ ở nhóm linagliptin 2,5mg và metformin (50,6% và 47,8%)
Tỷ lệ ngừng sử dụng thuốc do biến cố bất lợi ở nhóm dùng phối hợp giả dược với metformin tương tự với nhóm điều trị phối hợp linagliptin và metformin (2,6% and 2,3%).
Do ảnh hưởng của điều trị có sẵn ban đầu trên các biến cố bất lợi (ví dụ hạ đường huyết), các biến cố bất lợi được phân tích và trình bày dựa trên chế độ điều trị tương ứng, bổ sung vào điều trị metformin và bổ sung vào điều trị metformin phối hợp sulphonylurea.
Các nghiên cứu có đối chứng giả dược bao gồm 4 nghiên cứu trong đó linagliptin được thêm vào điều trị metformin và 1 nghiên cứu trong đó linagliptin được thêm vào điều trị metformin + sulphonylurea.
Các phản ứng bất lợi được báo cáo ở bệnh nhân dùng phối hợp linagliptin + metformin (phân tích gộp các nghiên cứu đối chứng giả dược)
- Nhiễm trùng và nhiễm kí sinh trùng: viêm mũi họng
- Rối loạn hệ miễn dịch: quá mẫn
- Rối loạn ngực, hô hấp và trung thất: ho
- Rối loạn đường tiêu hóa: giảm cảm giác thèm ăn, tiêu chảy, buồn nôn, viêm tụy, nôn
- Rối loạn da và mô dưới da: ngứa
Trong các nghiên cứu có đối chứng giả dược, phản ứng bất lợi có liên quan được báo cáo nhiều nhất với linagliptin + metformin là tiêu chảy (0,9%) với tỷ lệ thấp tương tự ở nhóm metformin + giả dược (1,2%).
Các phản ứng có hại được báo cáo khi phối hợp linagliptin và metformin với SU:
Khi linagliptin và metformin được phối hợp với một sulphonylurea, hạ đường huyết là biến cố bất lợi được báo cáo phổ biến nhất (22,9% ở nhóm linagliptin cộng metformin cộng sulphonylurea so với 14,8% ở nhóm giả dược) và được cho là phản ứng bất lợi thêm vào. Không có đợt hạ đường huyết nào được xếp là nghiêm trọng.
Các phản ứng ngoại ý khi kết hợp dùng linagliptin và metformin với insulin:
Khi linagliptin và metformin được dùng kết hợp với insulin, biến cố ngoại ý phổ biến nhất được báo cáo là hạ đường huyết, nhưng xuất hiện với tỷ lệ tương đương khi giả dược và metformin được kết hợp với insulin (linagliptin kết hợp với metformin và insulin là 29,5% so với 30,9% ở nhóm giả dược với metformin và insulin) với một tỷ lệ thấp biến cố nghiêm trọng (1,5% so với 0,9%).
Thông tin bổ sung về từng thành phần riêng lẻ
Các tác dụng ngoại ý được báo cáo trước đây với từng thành phần riêng lẻ của thuốc có thể là tác dụng ngoại ý tiềm tàng của TRAJENTA DUO ngay cả khi không được quan sát trong các thử nghiệm lâm sàng với chế phẩm này.
Tất cả các tác dụng ngoại ý được báo cáo ở bệnh nhân sử dụng linagliptin đơn trị liệu đã được ghi nhận với TRAJENTA DUO và bao gồm các phản ứng bất lợi được liệt kê dưới đây
Các phản ứng bất lợi của metformin đến nay chưa được ghi nhận được nêu trong bảng dưới đây:
- Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng: Nhiễm toan acid lactic, Bất thường xét nghiệm hấp thu vitamin B12
- Rối loạn hệ thần kinh: rối loạn vị giác
- Rối loạn đường tiêu hóa: đau bụng
- Rối loạn gan - mật: Bất thường xét nghiệm chức năng gan, Viêm gan
- Rối loạn da và mô dưới da: Hồng ban, Mày đay
Các phản ứng bất lợi được báo cáo thêm ở bệnh nhân điều trị linagliptin 5 mg mỗi ngày bổ sung vào insulin:
- Nhiễm trùng và nhiễm kí sinh trùng: viêm mũi họng
- Rối loạn hệ miễn dịch: quá mẫn
- Rối loạn ngực, hô hấp và trung thất: ho
- Rối loạn dạ dày ruột: viêm tụy, táo bón
Các tác dụng ngoại ý xác định từ báo cáo hậu mãi
Các tác dụng ngoại ý đã được báo cáo từ kinh nghiệm hậu mãi khi dùng linagliptin
- Rối loạn hệ miễn dịch: Phù mạch, Mày đay
- Rối loạn da và mô dưới da: Phát ban
- Rối loạn dạ dày ruột :Loét miệng
Thông báo cho Bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.

Khái quát
Phối hợp đa liều linagliptin (10mg 01 lần mỗi ngày) và metformin (850mg 2 lần mỗi ngày) trên người tình nguyện khỏe mạnh không ảnh hưởng đáng kể đến dược động học của linagliptin lẫn metformin.
Các nghiên cứu về tương tác dược động học của TRAJENTA DUO chưa được tiến hành; tuy nhiên, những nghiên cứu loại này đã được tiến hành với các hoạt chất riêng lẻ của TRAJENTA DUO là linagliptin và metformin.
Linagliptin
Đánh giá tương tác thuốc in vitro:
Linagliptin là một chất ức chế dựa trên cơ chế từ yếu đến trung bình và ức chế cạnh tranh yếu đối với CYP isoenzym CYP3A4, nhưng không ức chế các isozym CYP khác. Thuốc không phải là chất gây cảm ứng với các CYP isozym.
Linagliptin là một cơ chất P-glycoprotein và ức chế sự vận chuyển digoxin qua trung gian P-glycoprotein với hoạt lực thấp. Dựa trên các kết quả này và các nghiên cứu về tương tác thuốc in vivo, linagliptin được xem là ít có khả năng gây ra tương tác với các cơ chất P-gp khác.
Đánh giá tương tác thuốc in vivo:
Dữ liệu lâm sàng trình bày dưới đây cho thấy nguy cơ tương tác có ý nghĩa lâm sàng do sử dụng các thuốc đồng thời là thấp. Không ghi nhận được tương tác đáng kể trên lâm sàng đòi hỏi phải hiệu chỉnh liều.
Linagliptin không có ảnh hưởng lâm sàng liên quan đến dược động học của metformin, glibenclamide, simvastatin, pioglitazone, warfarin, digoxin hay các thuốc tránh thai đường uống, điều này cung cấp bằng chứng in vivo cho thấy xu hướng ít gây tương tác thuốc với các cơ chất của CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P-glycoprotein và chất vận chuyển cation hữu cơ (organic cationic transporterOCT).
Metformin: Ở người tình nguyện khỏe mạnh, sử dụng đồng thời liều metformin 850mg ba lần một ngày với một liều trên ngưỡng điều trị là 10mg linagliptin một lần hàng ngày không làm thay đổi có ý nghĩa lâm sàng dược động học của linagliptin hoặc metformin. Do đó, linagliptin không phải là một chất ức chế vận chuyển qua trung gian OCT.
Sulphonylureas: Dược động học ở trạng thái ổn định khi dùng liều 5mg linagliptin không bị thay đổi khi dùng cùng với một liều đơn 1,75mg glibenclamide (glyburide) và nhiều liều linagliptin 5mg đường uống.Tuy nhiên, có giảm 14% ở cả hai giá trị AUC và Cmax của glibendamide không đáng kể về mặt lâm sàng. Do glibenclamide được chuyển hóa chủ yếu bởi CYP2C9, những dữ liệu này cũng hỗ trợ cho thấy linagliptin không phải là một chất ức chế CYP2C9. Các tương tác có ý nghĩa lâm sàng khó có thể xảy ra với các sulphonylurea khác (ví dụ glipizide, tolbutamide và glimepiride) được thải trừ chủ yếu bởi CYP2C9 tương tự như glibenclamide.
Các thiazolidinedione: Sử dụng đồng thời nhiều liều hàng ngày 10mg linagliptin (trên ngưỡng điều trị) với nhiều liều hàng ngày 45mg pioglitazone một cơ chất của CYP2C8 và CYP3A4 không có ảnh hưởng lâm sàng lên dược động học của cả linagliptin và pioglitazone hay các chất chuyển hóa có hoạt tính của pioglitazone, điều này cho thấy linagliptin không phải là chất ức chế chuyển hóa qua trung gian qua CYP2C8 in vivo và ủng hộ cho kết luận rằng sự ức chế CYP3A4 in vivo của linagliptin là không đáng kể.
Ritonavir: Một nghiên cứu đã được tiến hành để đánh giá ảnh hưởng của ritonavir, một chất ức chế mạnh P-glycoprotein và CYP3A4, lên dược động học của linagliptin. Việc sử dụng đồng thời một liều đơn đường uống 5mg linagliptin và đa liều đường uống 200mg ritonavir làm tăng AUC và Cmax của linagliptin lần lượt khoảng 2 và 3 lần. Sự mô phỏng về nồng độ linagliptin trong huyết tương ở trạng thái ổn định khi có và không có ritonavir cho thấy sự tăng nồng độ thuốc không đi kèm với tăng tích lũy. Những thay đổi dược động học của linagliptin không được cho là có ý nghĩa lâm sàng. Vì vậy, tương tác có ý nghĩa lâm sàng được cho là khó có thể xảy ra với các chất ức chế P-glycoprotein/CYP3A4 và không cần phải hiệu chỉnh liều.
Rifampicin: Một nghiên cứu đã được tiến hành để đánh giá ảnh hưởng của rifampicin, một chất cảm ứng mạnh P-glycoprotein and CYP3A4 mạnh, lên dược động học của linagliptin khi dùng ở liều 5mg. Dùng đồng thời đa liều linagliptin với rifampicin dẫn đến giảm lần lượt 39,6% và 143,8% AUC và Cmax ở trạng thái ổn định của linagliptin và giảm khoảng 30% sự ức chế DPP-4 ở nồng độ đáy. Vì vậy, phối hợp linagliptin và các chất cảm ứng P-gp mạnh được cho là có hiệu quả lâm sàng mặc dù hiệu quả đầy đủ có thể không đạt được.
Digoxin: Sử dụng đồng thời đa liều hàng ngày 5mg linagliptin với đa liều 0,25mg digoxin ở người tình nguyện khỏe mạnh không có ảnh hưởng đến dược động học của digoxin. Vì vậy, trên in vivo, linagliptin không phải là chất ức chế vận chuyển qua trung gian P-glycoprotein.
Warfarin: Dùng đa liều hàng ngày 5mg linagliptin không làm thay đổi dược động học của đồng phân S(-) hoặc R(+) warfarin, một cơ chất CYP2C9, điều này cho thấy linagliptin không phải chất ức chế CYP2C9.
Simvastati: Trên người tình nguyện khỏe mạnh, dùng đa liều hàng ngày 10mg linagliptin (trên ngưỡng điều trị) có ảnh hưởng tối thiểu đến dược động học ở trạng thái ổn định của simvastatin, một cơ chất CYP3A4 nhạy cảm. Sau khi dùng đồng thời 10mg linagliptin với 40mg simvastatin mỗi ngày trong 6 ngày, AUC huyết tương của simvastatin tăng 34% và và Cmax trong huyết tương tăng 10%. Vì vậy, linagliptin được coi là chất ức chế yếu sự chuyển hóa qua trung gian CYP3A4 và không cần thiết phải hiệu chỉnh liều của cơ chất chuyển hóa bởi CYP3A4 khi sử dụng đồng thời.
Thuốc tránh thai đường uống: Sử dụng đồng thời với 5mg linagliptin không làm thay đổi dược động học ở trạng thái ổn định của levonorgestrel hoặc ethinylestradiol.
Sinh khả dụng tuyệt đối của linagliptin khoảng 30%. Do việc sử dụng đồng thời linagliptin trong bữa ăn giàu chất béo không gây ra ảnh hưởng có ý nghĩa lâm sàng đối với dược động học, linagliptin có thể được dùng cùng hoặc không cùng với thức ăn.
Metformin
Nguy cơ nhiễm toan acid lactic gia tăng ở bệnh nhân ngộ độc rượu cấp tính (đặc biệt trong trường hợp nhịn ăn, suy dinh dưỡng hoặc suy gan) do hoạt chất metformin của TRAJENTA DUO. Nên tránh uống rượu và các thuốc chứa chất cồn.
Các thuốc gốc cation được thải trừ chủ yếu qua ống thận (ví dụ: cimetidine) có thể tương tác với metformin do cạnh tranh để được hệ thống vận chuyển tại ống thận. Một nghiên cứu được tiến hành trên 7 người tình nguyện khỏe mạnh cho thấy cimetidine liều 400mg 2 lần mỗi ngày làm tăng nồng độ toàn thân của metformin (AUC) thêm 50% và Cmax 81%. Vì vậy, nên cân nhắc theo dõi đường huyết chặt chẽ, hiệu chỉnh liều trong khoảng liều khuyến cáo và thay đổi điều trị đái tháo đường khi dùng đồng thời với các thuốc cation thải trừ qua ống thận.
Các thuốc ức chế Carbonic anhydrase
Topiramate hoặc các thuốc ức chế carbonic anhydrase khác (ví dụ zonisamide, acetazolamide hoặc dichlorphenamide) thường xuyên gây giảm bicarbonate huyết thanh và gây toan chuyển hoá tăng clo huyết, không thay đổi khoảng trống anion. Sử dụng đồng thời các thuốc này có thể có thể gây toan chuyển hoá. Nên thận trọng dùng những thuốc này ở bệnh nhân điều trị với TRAJENTA DUO do có thể tăng nguy cơ nhiễm toan acid lactic.
Trong các khảo sát X-quang, các thuốc cản quang iod dùng đường tĩnh mạch có thể gây ra suy thận, dẫn đến tích lũy metformin và nguy cơ nhiễm toan acid lactic. Ở bệnh nhân eGFR > 60 ml/phút/1,73m2, phải ngừng metformin trước khi sử dụng thuốc cản quang iod và không dùng lại ít nhất 48 giờ sau đó, chỉ sử dụng sau khi đánh giá lại chức năng thận và kết quả không bị xấu đi. ở những bệnh nhân suy thận trung bình (eGFR giữa 45 và 60 ml/phút/1,73 m2), phải ngừng metformin 48 giờ trước thời điểm khảo sát và không sử dụng thuốc trong vòng 48 giờ sau đó, chỉ sử dụng sau khi đánh giá lại chức năng thận và kết quả không bị xấu đi.

Phân nhóm điều trị: Phối hợp các thuốc hạ đường huyết đường uống, mã ATC: A10BD11.
Linagliptin là một chất ức chế enzyme DPP-4 (Dipeptidyl peptidase 4, EC 3.4.14.5), là enzyme tham gia vào quá trình bất hoạt hormone incretin GLP-1 và GIP (peptide-1 giống glucagon, polypeptide kích thích insulin phụ thuộc glucose). Các hormone này bị giáng hóa nhanh chóng bởi enzyme DPP-4. Cả hai hormon incretin đều liên quan đến sự điều tiết sinh lý cho cân bằng glucose. Incretin được bài tiết ở một nồng độ thấp trong suốt ngày và nồng độ này tăng lên ngay lập tức sau khi ăn. GLP-1 và GIP làm tăng sinh tổng hợp insulin và bài tiết glucagon từ tế bào beta ở tụy khi đường huyết ở mức bình thường và tăng. Hơn nữa, GLP-1 cũng làm giảm bài tiết glucagon từ các tế bào alpha ở tụy, dẫn đến làm giảm bài tiết đường ở gan. Linagliptin gắn kết rất hiệu quả với DPP-4 và có thể tách rời được nhờ đó làm tăng ổn định và kéo dài nồng độ incretin hoạt tính. Linagliptin làm tăng bài tiết insulin phụ thuộc glucose và làm giảm bài tiết glucagon do đó nhìn chung cải thiện cân bằng glucose. Linagliptin gắn kết một cách chọn lọc với DPP-4 và có tính chọn lọc > 10000 lần so với hoạt tính DPP-8 hoặc DPP-9 trên in vitro.
Metformin hydrochloride là một biguanide có tác dụng chống tăng đường huyết, làm giảm cả nồng độ đường trong huyết tương ở mức cơ bản cũng như sau bữa ăn.Thuốc không kích thích tiết insulin vì vậy không gây hạ đường huyết. Metformin hydrochloride có thể hoạt động thông qua 3 cơ chế:
(1) làm giảm sản xuất glucose ở gan do ức chế tổng hợp glucose và ly giải glycogen
(2) ở cơ, nhờ làm tăng tính nhạy cảm với insulin nên cải thiện sự hấp thu và sử dụng glucose ngoại vi
(3) và làm chậm hấp thu glucose ở ruột.
Metformin hydrochloride kích thích tổng hợp glycogen nội bào do tác động đến glycogen synthase.
Metformin hydrochloride làm tăng khả năng vận chuyển của tất cả các chất vận chuyển glucose qua màng tế bào (GLUT) được biết cho đến nay.
Ở người, metformin hydrochloride còn có tác dụng thuận lợi trên chuyển hóa lipid, độc lập với tác dụng trên đường huyết. Tác dụng này được ghi nhận ở liều điều trị trong các nghiên cứu lâm sàng có đối chứng với thời gian nghiên cứu trung bình và dài: metformin hydrochloride làm giảm cholesterol toàn phần, LDL cholesterol và triglyceride

Triệu chứng
Trong các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng tiến hành trên người tình nguyện khỏe mạnh, liều đơn lên tới 600 mg linagliptin (tương đương với 120 lần liều khuyến cáo) được dung nạp tốt. Chưa có kinh nghiệm sử dụng liều cao hơn 600 mg ở người.
Tình trạng hạ đường huyết không xảy ra với metformin hydrochloride liều lên tới 85 g mặc dù có xảy ra tình trạng nhiễm toan acid lactic. Liều cao metformin hydrochloride hoặc các yếu tố nguy cơ đi kèm có thể dẫn đến trình trạng nhiễm toan acid lactic. Nhiễm toan acid lactic là một cấp cứu nội khoa và phải được điều trị tại bệnh viện.
Điều trị
Trong trường hợp quá liều, nên tiến hành các biện pháp điều trị hỗ trợ thông thường, ví dụ: loại bỏ thuốc chưa được hấp thu khỏi đường tiêu hóa, theo dõi lâm sàng và tiến hành các biện pháp điều trị cần thiết. Biện pháp hiệu quả nhất để loại bỏ lactate và metformin hydrochloride là lọc thận.

Không bảo quản quá 30°C.
Bảo quản nguyên trong bao bì để tránh ẩm.