Thông tin sản phẩm
1. Thành phần của Mebamrol S.P.M
Clozapine 100mg
Tá dược vừa đủ 1 viên
Tá dược vừa đủ 1 viên
2. Công dụng của Mebamrol S.P.M
Thuốc Mebamrol 100mg SPM được chỉ định dùng trong các trường hợp sau:
Tâm thần phân liệt kháng điều trị: Clozapin được chỉ định cho các bệnh nhân tâm thần phân liệt kháng điều trị và các bệnh nhân tâm thần phân liệt nặng, các phản ứng có hại thần kinh không thể điều trị bằng các thuốc làm an thần kinh khác, bao gồm làm an thần kinh không điển hình. Kháng điều trị được xác định khi thiếu cải thiện lâm sàng đáp ứng dù sử dụng các liều đủ ít nhất hai thuốc an thần khác nhau, bao gồm một thuốc an thần không điển hình, được kê toa trong quá trình điều trị đủ.
Loạn thần trong tiến trình bệnh Parkinson: Clozapin cũng được chỉ định trong các rối loạn thần kinh xảy ra trong tiến trình bệnh Parkinson, trong các trường hợp việc điều trị chuẩn bị thất bại.
Tâm thần phân liệt kháng điều trị: Clozapin được chỉ định cho các bệnh nhân tâm thần phân liệt kháng điều trị và các bệnh nhân tâm thần phân liệt nặng, các phản ứng có hại thần kinh không thể điều trị bằng các thuốc làm an thần kinh khác, bao gồm làm an thần kinh không điển hình. Kháng điều trị được xác định khi thiếu cải thiện lâm sàng đáp ứng dù sử dụng các liều đủ ít nhất hai thuốc an thần khác nhau, bao gồm một thuốc an thần không điển hình, được kê toa trong quá trình điều trị đủ.
Loạn thần trong tiến trình bệnh Parkinson: Clozapin cũng được chỉ định trong các rối loạn thần kinh xảy ra trong tiến trình bệnh Parkinson, trong các trường hợp việc điều trị chuẩn bị thất bại.
3. Liều lượng và cách dùng của Mebamrol S.P.M
Cách dùng: Thuốc dạng viên nén dùng đường uống. Uống trọn viên thuốc với một ly nước.
Liều dùng
Liều phải được điều chỉnh theo riêng từng bệnh nhân. Đối với mỗi bệnh nhân, nên dùng liều thấp nhất có hiệu quả. Đối với các liều không nhận biết/không thể thực hiện được với một hàm lượng, các hàm lượng khác của thuốc này là có sẵn. Điều chỉnh thận trọng và chia nhỏ liều là cần thiết để giảm đến mức thấp nhất nguy cơ hạ huyết áp, co giật và an thần.
Bắt đầu điều trị bằng clozapin phải bị cấm với các bệnh nhân có tổng số WBC ≥ 3500/mm3 (3.5x109/l) và ANC ≥ 2000/mm3 (2.0x109/l) nằm trong giới hạn bình thường được chuẩn hóa.
Sự điều chỉnh được chỉ định ở các bệnh nhân cũng đang dùng các thuốc có các tương tác dược lực và dược động học với clozapin, như benzodiazepin hoặc các thuốc ức chế tái hấp thu serotonin chọn lọc.
Liều dùng
Liều phải được điều chỉnh theo riêng từng bệnh nhân. Đối với mỗi bệnh nhân, nên dùng liều thấp nhất có hiệu quả. Đối với các liều không nhận biết/không thể thực hiện được với một hàm lượng, các hàm lượng khác của thuốc này là có sẵn. Điều chỉnh thận trọng và chia nhỏ liều là cần thiết để giảm đến mức thấp nhất nguy cơ hạ huyết áp, co giật và an thần.
Bắt đầu điều trị bằng clozapin phải bị cấm với các bệnh nhân có tổng số WBC ≥ 3500/mm3 (3.5x109/l) và ANC ≥ 2000/mm3 (2.0x109/l) nằm trong giới hạn bình thường được chuẩn hóa.
Sự điều chỉnh được chỉ định ở các bệnh nhân cũng đang dùng các thuốc có các tương tác dược lực và dược động học với clozapin, như benzodiazepin hoặc các thuốc ức chế tái hấp thu serotonin chọn lọc.
4. Chống chỉ định khi dùng Mebamrol S.P.M
Quá mẫn với clozapin và bất cứ thành phần nào của thuốc.
Các bệnh nhân không có khả năng theo dõi chặt chẽ trong quá trình điều trị chức năng tạo máu liên quan đến tác dụng không mong muốn của thuốc.
Tiền sử mất bạch cầu hạt hoặc đang mất bạch cầu hạt nặng (loại trừ mất bạch cầu hạt do hóa liệu pháp trước đây).
Tiền sử mất bạch cầu hạt được thúc đẩy bởi clozapin.
Suy tủy hoặc đang dùng các thuốc ức chế hoạt động của tủy xương.
Động kinh khó chữa trị.
Tiền sử suy tuần hoàn.
Nghiện rượu, hôn mê, ngộ độc thuốc hoặc ức chế mạnh hệ thần kinh trung ương.
Suy giảm chung hoặc cụ thể và/hoặc suy nhược thần kinh trung ương với bất kỳ nguyên nhân nào.
Mắc bệnh tim hoặc thận nặng (ví dụ: viêm cơ tim).
Bệnh gan hoạt động liên quan đến buồn nôn, chán ăn hoặc vàng da; bệnh gan tiến triển, suy gan.
Liệt tắc ruột.
Điều trị bằng clozapin phải không được bắt đầu đồng thời với các chất được biết khả năng gây mất bạch cầu hạt nhiều; dùng đồng thời với các thuốc an thần đặc biệt không nên.
Các bệnh nhân không có khả năng theo dõi chặt chẽ trong quá trình điều trị chức năng tạo máu liên quan đến tác dụng không mong muốn của thuốc.
Tiền sử mất bạch cầu hạt hoặc đang mất bạch cầu hạt nặng (loại trừ mất bạch cầu hạt do hóa liệu pháp trước đây).
Tiền sử mất bạch cầu hạt được thúc đẩy bởi clozapin.
Suy tủy hoặc đang dùng các thuốc ức chế hoạt động của tủy xương.
Động kinh khó chữa trị.
Tiền sử suy tuần hoàn.
Nghiện rượu, hôn mê, ngộ độc thuốc hoặc ức chế mạnh hệ thần kinh trung ương.
Suy giảm chung hoặc cụ thể và/hoặc suy nhược thần kinh trung ương với bất kỳ nguyên nhân nào.
Mắc bệnh tim hoặc thận nặng (ví dụ: viêm cơ tim).
Bệnh gan hoạt động liên quan đến buồn nôn, chán ăn hoặc vàng da; bệnh gan tiến triển, suy gan.
Liệt tắc ruột.
Điều trị bằng clozapin phải không được bắt đầu đồng thời với các chất được biết khả năng gây mất bạch cầu hạt nhiều; dùng đồng thời với các thuốc an thần đặc biệt không nên.
5. Thận trọng khi dùng Mebamrol S.P.M
Thuốc này có chứa lactose monohydrat
Các bệnh nhân có vấn đề di truyền hiếm không dung nạp galactose, sự thiếu hụt Lapp lactase hoặc kém hấp thu glucose-galactose không nên dùng thuốc này.
Tăng bạch cầu ái toan
Trong trường hợp tăng bạch cầu ái toan, ngừng clozapin được khuyến cáo nếu số lượng bạch cầu ái toan tăng trên 3000/mm3 (3.0x109/l); việc điều trị được bắt đầu lại chỉ sau khi số lượng bạch cầu ái toan giảm xuống dưới 1000/mm3 (1.0x109/l).
Giảm tiểu cầu
Trong trường hợp giảm tiểu cầu, ngừng điều trị bằng clozapin được khuyến cáo nếu số lượng tiểu cầu dưới 50000/mm3 (50x109/l).
Các rối loạn tim mạch
Hạ huyết áp thế đứng, có hoặc không có ngất, có thể xảy ra trong quá trình điều trị bằng clozapin. Hiếm, bắt tĩnh có thể lâu và có thể phụ thêm với ngừng tim và/hoặc ngừng hô hấp. Các vấn đề như thế có khả năng xảy ra hơn với việc dùng đồng thời benzodiazepin hoặc bất kỳ thuốc thần kinh khác nào và trong quá trình điều chỉnh ban đầu liên quan đến tăng liều nhanh; trong những dịp rất hiếm, chúng có thể xảy ra, thậm chí ngay sau liều đầu tiên. Vì thế, các bệnh nhân bắt đầu điều trị bằng clozapin yêu cầu giám sát y tế chặt chẽ.
Giám sát huyết áp chuẩn và trạng thái nằm ngửa là cần thiết trong suốt những tuần đầu điều trị ở các bệnh nhân bị bệnh Parkinson. Phân tích các dữ liệu an toàn cho thấy rằng việc dùng clozapin liên quan đến nguy cơ tăng viêm cơ tim đặc biệt trong suốt, nhưng không bị giới hạn đến, hai tháng thứ nhất của đợt điều trị. Một số trường hợp viêm cơ tim có thể tử vong. Viêm màng ngoài tim/chảy dịch màng ngoài tim và bệnh tim kinh niên không biết nguyên nhân cũng được báo cáo liên quan đến việc dùng clozapin; các báo cáo này cũng bao gồm các trường hợp tử vong. Viêm cơ tim hoặc bệnh tim kinh niên không biết nguyên nhân bị nghi ngờ ở các bệnh nhẫn bị nhịp tim nhanh dai dẳng lúc nghỉ, đặc biệt hai tháng thứ nhất của đợt điều trị, và/hoặc đánh trống ngực, loạn nhịp, đau ngực và các dấu hiệu và các triệu chứng khác của suy tim (Ví dụ: Mệt không giải thích được, khó thở, thở dốc), hoặc các triệu chứng giống nhồi máu cơ tim. Các triệu chứng khác có thể xuất hiện thêm vào các triệu chứng trên như cúm. Nếu viêm cơ tim hoặc bệnh tim kinh niên không biết nguyên nhân được nghi ngờ, việc điều trị bằng clozapin phải được ngừng ngay và bệnh nhân được chuyển ngay đến bác sĩ chuyên về tim.
Các bệnh nhân viêm cơ tim hoặc bệnh tim kinh niên không biết rõ nguyên nhân được thúc đẩy bởi clozapin phải không được dùng clozapin.
Các bệnh nhân có vấn đề di truyền hiếm không dung nạp galactose, sự thiếu hụt Lapp lactase hoặc kém hấp thu glucose-galactose không nên dùng thuốc này.
Tăng bạch cầu ái toan
Trong trường hợp tăng bạch cầu ái toan, ngừng clozapin được khuyến cáo nếu số lượng bạch cầu ái toan tăng trên 3000/mm3 (3.0x109/l); việc điều trị được bắt đầu lại chỉ sau khi số lượng bạch cầu ái toan giảm xuống dưới 1000/mm3 (1.0x109/l).
Giảm tiểu cầu
Trong trường hợp giảm tiểu cầu, ngừng điều trị bằng clozapin được khuyến cáo nếu số lượng tiểu cầu dưới 50000/mm3 (50x109/l).
Các rối loạn tim mạch
Hạ huyết áp thế đứng, có hoặc không có ngất, có thể xảy ra trong quá trình điều trị bằng clozapin. Hiếm, bắt tĩnh có thể lâu và có thể phụ thêm với ngừng tim và/hoặc ngừng hô hấp. Các vấn đề như thế có khả năng xảy ra hơn với việc dùng đồng thời benzodiazepin hoặc bất kỳ thuốc thần kinh khác nào và trong quá trình điều chỉnh ban đầu liên quan đến tăng liều nhanh; trong những dịp rất hiếm, chúng có thể xảy ra, thậm chí ngay sau liều đầu tiên. Vì thế, các bệnh nhân bắt đầu điều trị bằng clozapin yêu cầu giám sát y tế chặt chẽ.
Giám sát huyết áp chuẩn và trạng thái nằm ngửa là cần thiết trong suốt những tuần đầu điều trị ở các bệnh nhân bị bệnh Parkinson. Phân tích các dữ liệu an toàn cho thấy rằng việc dùng clozapin liên quan đến nguy cơ tăng viêm cơ tim đặc biệt trong suốt, nhưng không bị giới hạn đến, hai tháng thứ nhất của đợt điều trị. Một số trường hợp viêm cơ tim có thể tử vong. Viêm màng ngoài tim/chảy dịch màng ngoài tim và bệnh tim kinh niên không biết nguyên nhân cũng được báo cáo liên quan đến việc dùng clozapin; các báo cáo này cũng bao gồm các trường hợp tử vong. Viêm cơ tim hoặc bệnh tim kinh niên không biết nguyên nhân bị nghi ngờ ở các bệnh nhẫn bị nhịp tim nhanh dai dẳng lúc nghỉ, đặc biệt hai tháng thứ nhất của đợt điều trị, và/hoặc đánh trống ngực, loạn nhịp, đau ngực và các dấu hiệu và các triệu chứng khác của suy tim (Ví dụ: Mệt không giải thích được, khó thở, thở dốc), hoặc các triệu chứng giống nhồi máu cơ tim. Các triệu chứng khác có thể xuất hiện thêm vào các triệu chứng trên như cúm. Nếu viêm cơ tim hoặc bệnh tim kinh niên không biết nguyên nhân được nghi ngờ, việc điều trị bằng clozapin phải được ngừng ngay và bệnh nhân được chuyển ngay đến bác sĩ chuyên về tim.
Các bệnh nhân viêm cơ tim hoặc bệnh tim kinh niên không biết rõ nguyên nhân được thúc đẩy bởi clozapin phải không được dùng clozapin.
6. Sử dụng thuốc cho phụ nữ có thai và cho con bú
Phụ nữ có thai
Vì clozapin, chỉ có dữ liệu lâm sàng hạn chế về dùng thuốc ở phụ nữ mang thai. Các nghiên cứu ở động vật không chỉ rõ các tác hại trực tiếp hay gián tiếp tới phụ nữ mang thai, sự phát triển của phôi thai/bào thai, sự sinh nở hoặc sự phát triển sau sinh. Thận trọng khi sử dụng cho phụ nữ mang thai và cân nhắc nguy-lợi ích trước ki bắt đầu điều trị cho đối tượng này.
Trẻ sơ sinh tiếp xúc với các thuốc an thần (bao gồm clozapin) trong 3 tháng cuối của thai kỳ bị nguy cơ các phản ứng có hại bao gồm các triệu chứng ngoại tháp và/hoặc ngưng thuốc mà chúng có thể biến đổi khắc nghiệt và trong thời gian sau sinh. Có các báo cáo về tâm trạng lo âu, tăng sức trương cơ, giảm sức căng cơ, run, buồn ngủ, suy hô hấp, hoặc rối loạn ăn uống. Kết quả là, các trẻ mới sinh phải được theo dõi cẩn thận.
Phụ nữ cho con bú
Các nghiên cứu ở động vật cho thấy rằng, clozapin được bài tiết vào sữa và có tác dụng ức chế hệ thần kinh trung ương ở trẻ bú mẹ, vì thế không dùng clozapin cho phụ nữ cho con bú hoặc không cho con bú khi bắt buộc phải điều trị cho người mẹ.
Vì clozapin, chỉ có dữ liệu lâm sàng hạn chế về dùng thuốc ở phụ nữ mang thai. Các nghiên cứu ở động vật không chỉ rõ các tác hại trực tiếp hay gián tiếp tới phụ nữ mang thai, sự phát triển của phôi thai/bào thai, sự sinh nở hoặc sự phát triển sau sinh. Thận trọng khi sử dụng cho phụ nữ mang thai và cân nhắc nguy-lợi ích trước ki bắt đầu điều trị cho đối tượng này.
Trẻ sơ sinh tiếp xúc với các thuốc an thần (bao gồm clozapin) trong 3 tháng cuối của thai kỳ bị nguy cơ các phản ứng có hại bao gồm các triệu chứng ngoại tháp và/hoặc ngưng thuốc mà chúng có thể biến đổi khắc nghiệt và trong thời gian sau sinh. Có các báo cáo về tâm trạng lo âu, tăng sức trương cơ, giảm sức căng cơ, run, buồn ngủ, suy hô hấp, hoặc rối loạn ăn uống. Kết quả là, các trẻ mới sinh phải được theo dõi cẩn thận.
Phụ nữ cho con bú
Các nghiên cứu ở động vật cho thấy rằng, clozapin được bài tiết vào sữa và có tác dụng ức chế hệ thần kinh trung ương ở trẻ bú mẹ, vì thế không dùng clozapin cho phụ nữ cho con bú hoặc không cho con bú khi bắt buộc phải điều trị cho người mẹ.
7. Khả năng lái xe và vận hành máy móc
Do khả năng của clozapin gây an thần và hạ thấp ngưỡng co giật, các hoạt động như lái xe và vận hành máy móc nên tránh, đặc biệt trong những tuần bắt đầu điều trị.
8. Tác dụng không mong muốn
Hệ máu và bạch huyết
Phát triển giảm bạch cầu và mất bạch cầu hạt là một nguy cơ vốn có đối với điều trị bằng clozapin. Dù nhìn chung phục hồi khi ngừng điều trị, mắt bạch cầu hạt có thể gây
nhiễm trùng và có thể gây tử vong. Bởi vì việc điều trị ngưng ngay được yêu cầu để ngăn ngừa sự phát triển mất bạch cầu hạt đe dọa mạng sống, theo dõi đếm WBC là bắt buộc.
Các rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng
Dung nạp glucose bị giảm và/hoặc phát triển hoặc làm nặng thêm bệnh tiểu đường đã
được báo cáo hiếm trong quá trình điều trị bằng clozapin. Trong các trường hợp rất hiếm, tăng đường huyết nặng, đôi khi dẫn đến tăng nồng độ keton trong cơ thể nồng độ đường trong máu cao làm mất nước, đã được báo cáo ở một số bệnh nhân điều trị bằng ciczapin không có tiền sử tăng đường huyết trước. Mức glucose trở lại bình thường ở hầu hết bệnh nhân sau khi ngừng clozapin và trong một số trường hợp tăng đường huyết tái diễn khi bắt đầu điều trị trở lại.
Dù hầu hết các bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ bị đái tháo đường không phụ thuộc insulin, tăng đường huyết cũng thấy ở một số bệnh nhân không có các yếu tố nguy cơ được biết.
Các rối loạn hệ thần kinh
Các phản ứng có hại rất thường xuyên được quan sát bao gồm buồn ngủ/an thần, và chóng mặt. Ciczapin có thể gây các thay đổi EEG, bao gồm sự xảy ra của phức hợp mũi-sóng. Nó làm giảm ngưỡng co giật theo cách phụ thuộc liều và có thể thúc đẩy các cơn co giật hoặc co giật toàn thân. Các triệu chứng này có khả năng xảy ra hơn với sự tăng liều nhanh và ở các bệnh nhân có động kinh tồn tại trước đây. Trong các trường hợp này, liều phải được giảm và, nếu cần thiết, điều trị bằng thuốc chống co giật được bắt đầu. Caraliazepin phải được tránh vì khả năng ức chế chức năng tủy xương của nó, và với thuốc chống co giật khác khả năng tương tác dược động học phải được xem xét. Trong các trường hợp, các bệnh nhân được điều trị bằng clozapin có thể bị cơn mê sảng.
Rất hiếm, rối loạn hệ thống thần kinh mãn tính đã được báo cáo ở các bệnh nhân dùng clozapin mà họ đã được điều trị với các thuốc an thần khác. Các bệnh nhân bị rối loạn hệ thống thần kinh mãn tính phát triển với các thuốc an thần khác cải thiện với clozapin.
Các rối loạn tim
Nhịp tim nhanh và hạ huyết áp tư thế có hoặc không có ngắt có thể xảy ra, đặc biệt vào các tuần đầu điều trị. Sự thường xuyên và năng của hạ huyết áp bị ảnh hưởng bởi tỉ lệ và độ lớn của sự điều chỉnh liều. Suy tuần hoàn là kết quả của hạ huyết áp sâu, đặc biệt liên quan đến điều chỉnh liều tấn công, với hậu quả nghiêm trọng có khả năng xảy ra ngừng tim hoặc ngừng hô, đã được báo cáo với clozapin.
Số ít các bệnh nhân được điều trị bằng clozapin có ECG thay đổi tương tự với những thay đổi được thấy với các thuốc an thần khác, bao gồm giảm đoạn S-T và lẫn phẳng hoặc đảo ngược sóng T, điều này trở lại bình thường sau khi ngừng clozapin. Sự đáng kể về làm sàng của những thay đổi này là không rõ. Tuy nhiên, các bất thường như thế đã được quan sát ở các bệnh nhân bị viêm cơ tim, vì thế điều này phải được xem xét.
Các trường hợp tách biệt về loạn nhịp tim, viêm màng ngoài tim và viêm cơ tim đã được bảo các, một số trong đó tử vong. Phần lớn các trường hợp viêm cơ tim xảy ra trong 2 tháng đầu bắt đầu điều trị bằng clozapin. Viêm màng ngoài tim thường xảy ra sau trong điều trị.
Tăng bạch cầu ái toan đã được báo cáo cùng với một số trường hợp viêm cơ tim và viêm màng ngoài tim; nó không được biết, tuy nhiên, tăng bạch cầu ưa eosin có phải là dấu hiệu đáng tin cậy báo trước viêm tim hay không.
Các dấu hiệu và các triệu chứng của viêm cơ tim hoặc bệnh tim kinh niên không biết nguyên nhân bao gồm nhịp nhanh dai dẵng lúc nghỉ, hồi hộp, loạn nhịp, đau ngực và các dấu hiệu và các triệu chứng khác của suy tim (ví dụ: mệt mỏi không giải thích, khó thở, thở dốc), hoặc các triệu chứng giả nhồi máu cơ tim. Các triệu chứng khác có thể xuất hiện thêm vào trên bao gồm các triệu chứng giống như cúm.
Chết đột ngột, không giải thích được đã được biết xảy ra trong số các bệnh nhân loạn tâm thần dùng các thuốc an thần thường nhưng cũng trong số các bệnh nhân loạn tâm thần không được chữa trị. Những cái chết như thế đã được báo cáo rất hiếm ở các bệnh nhân dùng clozapin.
Phát triển giảm bạch cầu và mất bạch cầu hạt là một nguy cơ vốn có đối với điều trị bằng clozapin. Dù nhìn chung phục hồi khi ngừng điều trị, mắt bạch cầu hạt có thể gây
nhiễm trùng và có thể gây tử vong. Bởi vì việc điều trị ngưng ngay được yêu cầu để ngăn ngừa sự phát triển mất bạch cầu hạt đe dọa mạng sống, theo dõi đếm WBC là bắt buộc.
Các rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng
Dung nạp glucose bị giảm và/hoặc phát triển hoặc làm nặng thêm bệnh tiểu đường đã
được báo cáo hiếm trong quá trình điều trị bằng clozapin. Trong các trường hợp rất hiếm, tăng đường huyết nặng, đôi khi dẫn đến tăng nồng độ keton trong cơ thể nồng độ đường trong máu cao làm mất nước, đã được báo cáo ở một số bệnh nhân điều trị bằng ciczapin không có tiền sử tăng đường huyết trước. Mức glucose trở lại bình thường ở hầu hết bệnh nhân sau khi ngừng clozapin và trong một số trường hợp tăng đường huyết tái diễn khi bắt đầu điều trị trở lại.
Dù hầu hết các bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ bị đái tháo đường không phụ thuộc insulin, tăng đường huyết cũng thấy ở một số bệnh nhân không có các yếu tố nguy cơ được biết.
Các rối loạn hệ thần kinh
Các phản ứng có hại rất thường xuyên được quan sát bao gồm buồn ngủ/an thần, và chóng mặt. Ciczapin có thể gây các thay đổi EEG, bao gồm sự xảy ra của phức hợp mũi-sóng. Nó làm giảm ngưỡng co giật theo cách phụ thuộc liều và có thể thúc đẩy các cơn co giật hoặc co giật toàn thân. Các triệu chứng này có khả năng xảy ra hơn với sự tăng liều nhanh và ở các bệnh nhân có động kinh tồn tại trước đây. Trong các trường hợp này, liều phải được giảm và, nếu cần thiết, điều trị bằng thuốc chống co giật được bắt đầu. Caraliazepin phải được tránh vì khả năng ức chế chức năng tủy xương của nó, và với thuốc chống co giật khác khả năng tương tác dược động học phải được xem xét. Trong các trường hợp, các bệnh nhân được điều trị bằng clozapin có thể bị cơn mê sảng.
Rất hiếm, rối loạn hệ thống thần kinh mãn tính đã được báo cáo ở các bệnh nhân dùng clozapin mà họ đã được điều trị với các thuốc an thần khác. Các bệnh nhân bị rối loạn hệ thống thần kinh mãn tính phát triển với các thuốc an thần khác cải thiện với clozapin.
Các rối loạn tim
Nhịp tim nhanh và hạ huyết áp tư thế có hoặc không có ngắt có thể xảy ra, đặc biệt vào các tuần đầu điều trị. Sự thường xuyên và năng của hạ huyết áp bị ảnh hưởng bởi tỉ lệ và độ lớn của sự điều chỉnh liều. Suy tuần hoàn là kết quả của hạ huyết áp sâu, đặc biệt liên quan đến điều chỉnh liều tấn công, với hậu quả nghiêm trọng có khả năng xảy ra ngừng tim hoặc ngừng hô, đã được báo cáo với clozapin.
Số ít các bệnh nhân được điều trị bằng clozapin có ECG thay đổi tương tự với những thay đổi được thấy với các thuốc an thần khác, bao gồm giảm đoạn S-T và lẫn phẳng hoặc đảo ngược sóng T, điều này trở lại bình thường sau khi ngừng clozapin. Sự đáng kể về làm sàng của những thay đổi này là không rõ. Tuy nhiên, các bất thường như thế đã được quan sát ở các bệnh nhân bị viêm cơ tim, vì thế điều này phải được xem xét.
Các trường hợp tách biệt về loạn nhịp tim, viêm màng ngoài tim và viêm cơ tim đã được bảo các, một số trong đó tử vong. Phần lớn các trường hợp viêm cơ tim xảy ra trong 2 tháng đầu bắt đầu điều trị bằng clozapin. Viêm màng ngoài tim thường xảy ra sau trong điều trị.
Tăng bạch cầu ái toan đã được báo cáo cùng với một số trường hợp viêm cơ tim và viêm màng ngoài tim; nó không được biết, tuy nhiên, tăng bạch cầu ưa eosin có phải là dấu hiệu đáng tin cậy báo trước viêm tim hay không.
Các dấu hiệu và các triệu chứng của viêm cơ tim hoặc bệnh tim kinh niên không biết nguyên nhân bao gồm nhịp nhanh dai dẵng lúc nghỉ, hồi hộp, loạn nhịp, đau ngực và các dấu hiệu và các triệu chứng khác của suy tim (ví dụ: mệt mỏi không giải thích, khó thở, thở dốc), hoặc các triệu chứng giả nhồi máu cơ tim. Các triệu chứng khác có thể xuất hiện thêm vào trên bao gồm các triệu chứng giống như cúm.
Chết đột ngột, không giải thích được đã được biết xảy ra trong số các bệnh nhân loạn tâm thần dùng các thuốc an thần thường nhưng cũng trong số các bệnh nhân loạn tâm thần không được chữa trị. Những cái chết như thế đã được báo cáo rất hiếm ở các bệnh nhân dùng clozapin.
9. Tương tác với các thuốc khác
Không dùng đồng thời
Các thuốc được biết có khả năng ức chế chức năng tủy xương (carbamazepin, cotrimoxazol, cloramphenicol, penicilamin, sulfamid kháng khuẩn, thuốc chống ung thư, thuốc giảm đau dẫn chất của pyrazolon như azapropazol, phenylbutazon, thuốc an thần kinh tác dụng kéo dài dùng đường tiêm hoặc cấy dưới da) phải không được dùng đồng thời với clozapin do làm tăng nguy cơ ức chế tủy xương.
Các thuốc an thần tác động kéo dài (có khả năng ức chế tủy xương) phải không được dùng đồng thời với clozapin bởi vì chúng không thể được loại bỏ khỏi cơ thể trong các tình huống khi có thể được yêu cầu, ví dụ giảm bạch cầu trung tính.
Rượu không được dùng đồng thời với clozapin do khả năng có thể làm an thần.
Droperidol không được dùng đồng thời với clozapin do tăng nguy cơ độc tính trên tim (kéo dài khoảng QT, xoắn đỉnh, ngừng tim).
Metoclopramid không dùng đồng thời với clozapin do tăng nguy cơ xuất hiện hội chứng ngoại tháp.
Các thận trong bao gồm điều chỉnh liều
Làm tăng tác dụng và độc tính của clozapin:
Clozapin có thể tăng tác dụng trung ương của thuốc ức chế CNS như các thuốc mê, các thuốc kháng histamin và các benzodiazepin. Thận trọng đặc biệt được khuyên khi điều trị bằng clozapin được bắt đầu ở các bệnh nhân đang dùng benzodiazepin hoặc bất kỳ các thuốc tác động đến tâm thần khác. Các bệnh nhân này có nguy cơ tăng suy tuần hoàn, trong những trường hợp hiếm, có thể nặng và có thể dẫn đến ngừng tìm và/hoặc ngừng hỗ hấp. Không rõ suy tim hay suy hô hấp có thể được ngăn ngừa bằng việc điều chỉnh liều hay không.
Rượu, các thuốc ức chế men MAO (IMAO), các thuốc ức chế hệ thần kinh trung ương khác (bao gồm cả các thuốc giảm đau opiod và các dẫn chất benzodiazepin) làm tăng tác dụng ức chế thần kinh trung ương khi được dùng đồng thời với clozapin. Bởi vì khả năng của các tác dụng phụ, thận trọng là thiết yếu khi dùng đồng thời với các thuốc có tác dụng kháng cholinergic, hạ huyết áp, hoặc ức chế hô hấp.
Do có đặc tính kháng alpha-adrenergic, clozapin có thể làm giảm hiệu quả tăng huyết áp của norepinephrin hoặc phần lớn các thuốc alpha-adrenergic và đảo ngược tác dụng làm tăng huyết áp của epinephrin.
Dùng đồng thời với các thuốc được biết ức chế hoạt động của một số isoenzym của cytochrom P450 có thể làm tăng nồng độ clozapin, và liều của clozapin có thể cần được giảm để ngăn ngừa các tác dụng không mong muốn. Đây là điều quan trọng hơn đối với serotonin chọn lọc. Vài thuốc ức chế tái hấp thu serotonin khác như fluoxetin, paroxetin, tới mức độ yếu hơn, sertralin, các dẫn chất phenothazin, các thuốc chống loạn nhịp nhóm IC như propafenon, flecainid, encainid, ritonavir là các thuốc ức chế CYP 2D6 và kết quả là, các tương tác dược động học chính với clozapin ít có khả năng xảy ra. Tương tự, tương tác dược động học với các thuốc ức chế CYP 3A4 như các thuốc chống nấm azol, cimetidin, erythromycin và các thuốc ức chế protease là không chắc xảy ra, dù một số có báo cáo. Bởi vì nồng độ huyết tương của clozapin bị tăng bởi caffein và giảm gần 50% sau chu kỳ 5 ngày không có caffein, thay đổi liều clozapin có thể cần thiết khi có thay đổi thói quen uống caffein. Trong trường hợp ngừng đột ngột việc hút thuốc, nồng độ clozapin trong huyết tương có thể tăng, vì vậy tăng các tác dụng có hại.
Các trường hợp được báo cáo về tương tác giữa citalopram và clozapin, điều này có thể tăng các tác dụng có hại liên quan đến clozapin. Bản chất của tương tác này chưa được giải thích hoàn toàn.
Làm giảm tác dụng của clozapin
Dùng đồng thời với các thuốc được biết thúc đẩy các enzym cytochrom P450 có thể làm giảm mức clozapin trong huyết tương, dẫn đến giảm hiệu quả. Các thuốc được biết thúc đẩy hoạt động của các enzym cytochrom P450 và với các tương tác đã được báo cáo với clozapin bao gồm như carbamazepin (không được dùng đồng thời với clozapin, do khả năng ức chế tủy xương của nó), phenytoin và rifampicin. Các chất thúc đẩy CYP1A2 được biết, như omeprazol, có thể dẫn đến giảm nồng độ clozapin trong máu. Khả năng làm giảm hiệu quả của clozapin được xem xét khi nó được dùng kết hợp với các thuốc này.
Khác
Dùng đồng thời lithi hoặc các thuốc có hoạt tính CNS có thể tăng nguy cơ phát triển rối loạn thần kinh nguy hiểm do dùng thuốc an thần (NMS).
Các báo cáo nặng nhưng hiếm của sự co giật, bao gồm sự phát triển mạnh của co giật ở các bệnh nhân không bị động kinh, và các trường hợp riêng biệt bị mê sảng khi clozapin được dùng đồng thời với acid valproic đã được báo cáo. Các tác dụng này có lẽ do tương tác dược lực, cơ chế của điều này chưa được xác định.
Thận trọng báo cho các bệnh nhân đang được điều trị đồng thời với các thuốc khác cả ức chế hoặc thúc đẩy các isoenzym cytochrom P450. Với các thuốc chống trầm cảm 3 vòng, phenothiazin và các thuốc kháng loạn mạch tuýp 1c, được biết liên kết với cytochrom P450 2D6, vì vậy không có các tương tác liên quan lâm sàng được quan sát.
Như với các thuốc an thần khác, thận trọng phải được thực hiện khi clozapin được kê đơn với các thuốc được biết làm tăng khoảng QTc, hoặc gây mất cân bằng điện giải.
Không dùng đồng thời
Các thuốc được biết có khả năng ức chế chức năng tủy xương (carbamazepin, cotrimoxazol, cloramphenicol, penicilamin, sulfamid kháng khuẩn, thuốc chống ung thư, thuốc giảm đau dẫn chất của pyrazolon như azapropazol, phenylbutazon, thuốc an thần kinh tác dụng kéo dài dùng đường tiêm hoặc cấy dưới da) phải không được dùng đồng thời với clozapin do làm tăng nguy cơ ức chế tủy xương.
Các thuốc an thần tác động kéo dài (có khả năng ức chế tủy xương) phải không được dùng đồng thời với clozapin bởi vì chúng không thể được loại bỏ khỏi cơ thể trong các tình huống khi có thể được yêu cầu, ví dụ giảm bạch cầu trung tính.
Rượu không được dùng đồng thời với clozapin do khả năng có thể làm an thần.
Droperidol không được dùng đồng thời với clozapin do tăng nguy cơ độc tính trên tim (kéo dài khoảng QT, xoắn đỉnh, ngừng tim).
Metoclopramid không dùng đồng thời với clozapin do tăng nguy cơ xuất hiện hội chứng ngoại tháp.
Các thận trong bao gồm điều chỉnh liều
Làm tăng tác dụng và độc tính của clozapin:
Clozapin có thể tăng tác dụng trung ương của thuốc ức chế CNS như các thuốc mê, các thuốc kháng histamin và các benzodiazepin. Thận trọng đặc biệt được khuyên khi điều trị bằng clozapin được bắt đầu ở các bệnh nhân đang dùng benzodiazepin hoặc bất kỳ các thuốc tác động đến tâm thần khác. Các bệnh nhân này có nguy cơ tăng suy tuần hoàn, trong những trường hợp hiếm, có thể nặng và có thể dẫn đến ngừng tìm và/hoặc ngừng hỗ hấp. Không rõ suy tim hay suy hô hấp có thể được ngăn ngừa bằng việc điều chỉnh liều hay không.
Rượu, các thuốc ức chế men MAO (IMAO), các thuốc ức chế hệ thần kinh trung ương khác (bao gồm cả các thuốc giảm đau opiod và các dẫn chất benzodiazepin) làm tăng tác dụng ức chế thần kinh trung ương khi được dùng đồng thời với clozapin. Bởi vì khả năng của các tác dụng phụ, thận trọng là thiết yếu khi dùng đồng thời với các thuốc có tác dụng kháng cholinergic, hạ huyết áp, hoặc ức chế hô hấp.
Do có đặc tính kháng alpha-adrenergic, clozapin có thể làm giảm hiệu quả tăng huyết áp của norepinephrin hoặc phần lớn các thuốc alpha-adrenergic và đảo ngược tác dụng làm tăng huyết áp của epinephrin.
Dùng đồng thời với các thuốc được biết ức chế hoạt động của một số isoenzym của cytochrom P450 có thể làm tăng nồng độ clozapin, và liều của clozapin có thể cần được giảm để ngăn ngừa các tác dụng không mong muốn. Đây là điều quan trọng hơn đối với serotonin chọn lọc. Vài thuốc ức chế tái hấp thu serotonin khác như fluoxetin, paroxetin, tới mức độ yếu hơn, sertralin, các dẫn chất phenothazin, các thuốc chống loạn nhịp nhóm IC như propafenon, flecainid, encainid, ritonavir là các thuốc ức chế CYP 2D6 và kết quả là, các tương tác dược động học chính với clozapin ít có khả năng xảy ra. Tương tự, tương tác dược động học với các thuốc ức chế CYP 3A4 như các thuốc chống nấm azol, cimetidin, erythromycin và các thuốc ức chế protease là không chắc xảy ra, dù một số có báo cáo. Bởi vì nồng độ huyết tương của clozapin bị tăng bởi caffein và giảm gần 50% sau chu kỳ 5 ngày không có caffein, thay đổi liều clozapin có thể cần thiết khi có thay đổi thói quen uống caffein. Trong trường hợp ngừng đột ngột việc hút thuốc, nồng độ clozapin trong huyết tương có thể tăng, vì vậy tăng các tác dụng có hại.
Các trường hợp được báo cáo về tương tác giữa citalopram và clozapin, điều này có thể tăng các tác dụng có hại liên quan đến clozapin. Bản chất của tương tác này chưa được giải thích hoàn toàn.
Làm giảm tác dụng của clozapin
Dùng đồng thời với các thuốc được biết thúc đẩy các enzym cytochrom P450 có thể làm giảm mức clozapin trong huyết tương, dẫn đến giảm hiệu quả. Các thuốc được biết thúc đẩy hoạt động của các enzym cytochrom P450 và với các tương tác đã được báo cáo với clozapin bao gồm như carbamazepin (không được dùng đồng thời với clozapin, do khả năng ức chế tủy xương của nó), phenytoin và rifampicin. Các chất thúc đẩy CYP1A2 được biết, như omeprazol, có thể dẫn đến giảm nồng độ clozapin trong máu. Khả năng làm giảm hiệu quả của clozapin được xem xét khi nó được dùng kết hợp với các thuốc này.
Khác
Dùng đồng thời lithi hoặc các thuốc có hoạt tính CNS có thể tăng nguy cơ phát triển rối loạn thần kinh nguy hiểm do dùng thuốc an thần (NMS).
Các báo cáo nặng nhưng hiếm của sự co giật, bao gồm sự phát triển mạnh của co giật ở các bệnh nhân không bị động kinh, và các trường hợp riêng biệt bị mê sảng khi clozapin được dùng đồng thời với acid valproic đã được báo cáo. Các tác dụng này có lẽ do tương tác dược lực, cơ chế của điều này chưa được xác định.
Thận trọng báo cho các bệnh nhân đang được điều trị đồng thời với các thuốc khác cả ức chế hoặc thúc đẩy các isoenzym cytochrom P450. Với các thuốc chống trầm cảm 3 vòng, phenothiazin và các thuốc kháng loạn mạch tuýp 1c, được biết liên kết với cytochrom P450 2D6, vì vậy không có các tương tác liên quan lâm sàng được quan sát.
Như với các thuốc an thần khác, thận trọng phải được thực hiện khi clozapin được kê đơn với các thuốc được biết làm tăng khoảng QTc, hoặc gây mất cân bằng điện giải.
Các thuốc được biết có khả năng ức chế chức năng tủy xương (carbamazepin, cotrimoxazol, cloramphenicol, penicilamin, sulfamid kháng khuẩn, thuốc chống ung thư, thuốc giảm đau dẫn chất của pyrazolon như azapropazol, phenylbutazon, thuốc an thần kinh tác dụng kéo dài dùng đường tiêm hoặc cấy dưới da) phải không được dùng đồng thời với clozapin do làm tăng nguy cơ ức chế tủy xương.
Các thuốc an thần tác động kéo dài (có khả năng ức chế tủy xương) phải không được dùng đồng thời với clozapin bởi vì chúng không thể được loại bỏ khỏi cơ thể trong các tình huống khi có thể được yêu cầu, ví dụ giảm bạch cầu trung tính.
Rượu không được dùng đồng thời với clozapin do khả năng có thể làm an thần.
Droperidol không được dùng đồng thời với clozapin do tăng nguy cơ độc tính trên tim (kéo dài khoảng QT, xoắn đỉnh, ngừng tim).
Metoclopramid không dùng đồng thời với clozapin do tăng nguy cơ xuất hiện hội chứng ngoại tháp.
Các thận trong bao gồm điều chỉnh liều
Làm tăng tác dụng và độc tính của clozapin:
Clozapin có thể tăng tác dụng trung ương của thuốc ức chế CNS như các thuốc mê, các thuốc kháng histamin và các benzodiazepin. Thận trọng đặc biệt được khuyên khi điều trị bằng clozapin được bắt đầu ở các bệnh nhân đang dùng benzodiazepin hoặc bất kỳ các thuốc tác động đến tâm thần khác. Các bệnh nhân này có nguy cơ tăng suy tuần hoàn, trong những trường hợp hiếm, có thể nặng và có thể dẫn đến ngừng tìm và/hoặc ngừng hỗ hấp. Không rõ suy tim hay suy hô hấp có thể được ngăn ngừa bằng việc điều chỉnh liều hay không.
Rượu, các thuốc ức chế men MAO (IMAO), các thuốc ức chế hệ thần kinh trung ương khác (bao gồm cả các thuốc giảm đau opiod và các dẫn chất benzodiazepin) làm tăng tác dụng ức chế thần kinh trung ương khi được dùng đồng thời với clozapin. Bởi vì khả năng của các tác dụng phụ, thận trọng là thiết yếu khi dùng đồng thời với các thuốc có tác dụng kháng cholinergic, hạ huyết áp, hoặc ức chế hô hấp.
Do có đặc tính kháng alpha-adrenergic, clozapin có thể làm giảm hiệu quả tăng huyết áp của norepinephrin hoặc phần lớn các thuốc alpha-adrenergic và đảo ngược tác dụng làm tăng huyết áp của epinephrin.
Dùng đồng thời với các thuốc được biết ức chế hoạt động của một số isoenzym của cytochrom P450 có thể làm tăng nồng độ clozapin, và liều của clozapin có thể cần được giảm để ngăn ngừa các tác dụng không mong muốn. Đây là điều quan trọng hơn đối với serotonin chọn lọc. Vài thuốc ức chế tái hấp thu serotonin khác như fluoxetin, paroxetin, tới mức độ yếu hơn, sertralin, các dẫn chất phenothazin, các thuốc chống loạn nhịp nhóm IC như propafenon, flecainid, encainid, ritonavir là các thuốc ức chế CYP 2D6 và kết quả là, các tương tác dược động học chính với clozapin ít có khả năng xảy ra. Tương tự, tương tác dược động học với các thuốc ức chế CYP 3A4 như các thuốc chống nấm azol, cimetidin, erythromycin và các thuốc ức chế protease là không chắc xảy ra, dù một số có báo cáo. Bởi vì nồng độ huyết tương của clozapin bị tăng bởi caffein và giảm gần 50% sau chu kỳ 5 ngày không có caffein, thay đổi liều clozapin có thể cần thiết khi có thay đổi thói quen uống caffein. Trong trường hợp ngừng đột ngột việc hút thuốc, nồng độ clozapin trong huyết tương có thể tăng, vì vậy tăng các tác dụng có hại.
Các trường hợp được báo cáo về tương tác giữa citalopram và clozapin, điều này có thể tăng các tác dụng có hại liên quan đến clozapin. Bản chất của tương tác này chưa được giải thích hoàn toàn.
Làm giảm tác dụng của clozapin
Dùng đồng thời với các thuốc được biết thúc đẩy các enzym cytochrom P450 có thể làm giảm mức clozapin trong huyết tương, dẫn đến giảm hiệu quả. Các thuốc được biết thúc đẩy hoạt động của các enzym cytochrom P450 và với các tương tác đã được báo cáo với clozapin bao gồm như carbamazepin (không được dùng đồng thời với clozapin, do khả năng ức chế tủy xương của nó), phenytoin và rifampicin. Các chất thúc đẩy CYP1A2 được biết, như omeprazol, có thể dẫn đến giảm nồng độ clozapin trong máu. Khả năng làm giảm hiệu quả của clozapin được xem xét khi nó được dùng kết hợp với các thuốc này.
Khác
Dùng đồng thời lithi hoặc các thuốc có hoạt tính CNS có thể tăng nguy cơ phát triển rối loạn thần kinh nguy hiểm do dùng thuốc an thần (NMS).
Các báo cáo nặng nhưng hiếm của sự co giật, bao gồm sự phát triển mạnh của co giật ở các bệnh nhân không bị động kinh, và các trường hợp riêng biệt bị mê sảng khi clozapin được dùng đồng thời với acid valproic đã được báo cáo. Các tác dụng này có lẽ do tương tác dược lực, cơ chế của điều này chưa được xác định.
Thận trọng báo cho các bệnh nhân đang được điều trị đồng thời với các thuốc khác cả ức chế hoặc thúc đẩy các isoenzym cytochrom P450. Với các thuốc chống trầm cảm 3 vòng, phenothiazin và các thuốc kháng loạn mạch tuýp 1c, được biết liên kết với cytochrom P450 2D6, vì vậy không có các tương tác liên quan lâm sàng được quan sát.
Như với các thuốc an thần khác, thận trọng phải được thực hiện khi clozapin được kê đơn với các thuốc được biết làm tăng khoảng QTc, hoặc gây mất cân bằng điện giải.
Không dùng đồng thời
Các thuốc được biết có khả năng ức chế chức năng tủy xương (carbamazepin, cotrimoxazol, cloramphenicol, penicilamin, sulfamid kháng khuẩn, thuốc chống ung thư, thuốc giảm đau dẫn chất của pyrazolon như azapropazol, phenylbutazon, thuốc an thần kinh tác dụng kéo dài dùng đường tiêm hoặc cấy dưới da) phải không được dùng đồng thời với clozapin do làm tăng nguy cơ ức chế tủy xương.
Các thuốc an thần tác động kéo dài (có khả năng ức chế tủy xương) phải không được dùng đồng thời với clozapin bởi vì chúng không thể được loại bỏ khỏi cơ thể trong các tình huống khi có thể được yêu cầu, ví dụ giảm bạch cầu trung tính.
Rượu không được dùng đồng thời với clozapin do khả năng có thể làm an thần.
Droperidol không được dùng đồng thời với clozapin do tăng nguy cơ độc tính trên tim (kéo dài khoảng QT, xoắn đỉnh, ngừng tim).
Metoclopramid không dùng đồng thời với clozapin do tăng nguy cơ xuất hiện hội chứng ngoại tháp.
Các thận trong bao gồm điều chỉnh liều
Làm tăng tác dụng và độc tính của clozapin:
Clozapin có thể tăng tác dụng trung ương của thuốc ức chế CNS như các thuốc mê, các thuốc kháng histamin và các benzodiazepin. Thận trọng đặc biệt được khuyên khi điều trị bằng clozapin được bắt đầu ở các bệnh nhân đang dùng benzodiazepin hoặc bất kỳ các thuốc tác động đến tâm thần khác. Các bệnh nhân này có nguy cơ tăng suy tuần hoàn, trong những trường hợp hiếm, có thể nặng và có thể dẫn đến ngừng tìm và/hoặc ngừng hỗ hấp. Không rõ suy tim hay suy hô hấp có thể được ngăn ngừa bằng việc điều chỉnh liều hay không.
Rượu, các thuốc ức chế men MAO (IMAO), các thuốc ức chế hệ thần kinh trung ương khác (bao gồm cả các thuốc giảm đau opiod và các dẫn chất benzodiazepin) làm tăng tác dụng ức chế thần kinh trung ương khi được dùng đồng thời với clozapin. Bởi vì khả năng của các tác dụng phụ, thận trọng là thiết yếu khi dùng đồng thời với các thuốc có tác dụng kháng cholinergic, hạ huyết áp, hoặc ức chế hô hấp.
Do có đặc tính kháng alpha-adrenergic, clozapin có thể làm giảm hiệu quả tăng huyết áp của norepinephrin hoặc phần lớn các thuốc alpha-adrenergic và đảo ngược tác dụng làm tăng huyết áp của epinephrin.
Dùng đồng thời với các thuốc được biết ức chế hoạt động của một số isoenzym của cytochrom P450 có thể làm tăng nồng độ clozapin, và liều của clozapin có thể cần được giảm để ngăn ngừa các tác dụng không mong muốn. Đây là điều quan trọng hơn đối với serotonin chọn lọc. Vài thuốc ức chế tái hấp thu serotonin khác như fluoxetin, paroxetin, tới mức độ yếu hơn, sertralin, các dẫn chất phenothazin, các thuốc chống loạn nhịp nhóm IC như propafenon, flecainid, encainid, ritonavir là các thuốc ức chế CYP 2D6 và kết quả là, các tương tác dược động học chính với clozapin ít có khả năng xảy ra. Tương tự, tương tác dược động học với các thuốc ức chế CYP 3A4 như các thuốc chống nấm azol, cimetidin, erythromycin và các thuốc ức chế protease là không chắc xảy ra, dù một số có báo cáo. Bởi vì nồng độ huyết tương của clozapin bị tăng bởi caffein và giảm gần 50% sau chu kỳ 5 ngày không có caffein, thay đổi liều clozapin có thể cần thiết khi có thay đổi thói quen uống caffein. Trong trường hợp ngừng đột ngột việc hút thuốc, nồng độ clozapin trong huyết tương có thể tăng, vì vậy tăng các tác dụng có hại.
Các trường hợp được báo cáo về tương tác giữa citalopram và clozapin, điều này có thể tăng các tác dụng có hại liên quan đến clozapin. Bản chất của tương tác này chưa được giải thích hoàn toàn.
Làm giảm tác dụng của clozapin
Dùng đồng thời với các thuốc được biết thúc đẩy các enzym cytochrom P450 có thể làm giảm mức clozapin trong huyết tương, dẫn đến giảm hiệu quả. Các thuốc được biết thúc đẩy hoạt động của các enzym cytochrom P450 và với các tương tác đã được báo cáo với clozapin bao gồm như carbamazepin (không được dùng đồng thời với clozapin, do khả năng ức chế tủy xương của nó), phenytoin và rifampicin. Các chất thúc đẩy CYP1A2 được biết, như omeprazol, có thể dẫn đến giảm nồng độ clozapin trong máu. Khả năng làm giảm hiệu quả của clozapin được xem xét khi nó được dùng kết hợp với các thuốc này.
Khác
Dùng đồng thời lithi hoặc các thuốc có hoạt tính CNS có thể tăng nguy cơ phát triển rối loạn thần kinh nguy hiểm do dùng thuốc an thần (NMS).
Các báo cáo nặng nhưng hiếm của sự co giật, bao gồm sự phát triển mạnh của co giật ở các bệnh nhân không bị động kinh, và các trường hợp riêng biệt bị mê sảng khi clozapin được dùng đồng thời với acid valproic đã được báo cáo. Các tác dụng này có lẽ do tương tác dược lực, cơ chế của điều này chưa được xác định.
Thận trọng báo cho các bệnh nhân đang được điều trị đồng thời với các thuốc khác cả ức chế hoặc thúc đẩy các isoenzym cytochrom P450. Với các thuốc chống trầm cảm 3 vòng, phenothiazin và các thuốc kháng loạn mạch tuýp 1c, được biết liên kết với cytochrom P450 2D6, vì vậy không có các tương tác liên quan lâm sàng được quan sát.
Như với các thuốc an thần khác, thận trọng phải được thực hiện khi clozapin được kê đơn với các thuốc được biết làm tăng khoảng QTc, hoặc gây mất cân bằng điện giải.
10. Dược lý
Mã ATC: N05A H02
Clozapin là một thuốc an thần kinh/thuốc chống loạn thần kinh không điển hình đầu tiên của thế hệ thứ hai và là dẫn chất của dibenzodiazepin. Thuốc có nhiều đặc tính dược lý khác với các thuốc an thần kinh kinh điển dẫn chất của phenothiazin hay butyrophenon như ít gây hội chứng ngoại tháp, ít làm tăng tiết prolactin hơn.
Trong các thí nghiệm dược lý, thuốc không thúc đẩy hành vi nguyên trạng hoặc ức chế hành vi lặp lại gây bởi apomorphin hoặc amphetamin. Nó chỉ có tác dụng chẹn thụ thể dopamin yếu ở các thụ thể D1, D2, D3 và D5, nhưng cho thấy hiệu quả cao đối với thụ thể D4. Điều này tạo sự khác biệt giữa clozapin và các thuốc chống loạn thần kinh điển khác (ít gây tác dụng ngoại tháp, ít làm tăng tiết prolactin, ít gây loạn động muộn).
Tác dụng đối kháng thụ thể alpha-adrenergic giải thích một phần tác dụng an thần, giãn cơ và các tác dụng khác trên tim mạch của clozapin. Clozapin cũng có tác dụng kháng cholinergic nên có thể gây khô miệng, mê sảng ở một số bệnh nhân. Tác dụng đối kháng thụ thể 5HT-2 ở thần kinh trung ương, thụ thể 5 HT-3 ở thần kinh trung ương và ngoại vi liên quan một phần đến tác dụng an thần sâu, đến hiệu quả trên các triệu chứng âm tính của tâm thần phân liệt và làm tăng cân trong quá trình điều trị bằng clozapin. Clozapin có tác dụng rõ rệt trên axit γ-aminobutyric (GABA) là chất có tác dụng ức chế các nơ ron dopaminergic. Trái với tác dụng của các thuốc chống loạn thần kinh điển, clozapin làm tăng quay vòng và giải phóng GABA ở thể vân và nhân accubens. Việc tăng quay vòng và giải phóng GABA ở thể vân có thể làm giảm phản ứng ngoại tháp, còn ở nhân accubuns có thể liên quan đến tác dụng chống loạn thần.
Thuốc cũng có tác dụng đối kháng với thụ thể của histamin ở thần kinh trung ương, gây ra tác dụng an thần, hạ huyết áp và tăng cân. Trên điện não đồ, clozapin làm tăng hoạt tính của sóng delta và theta, làm chậm tần suất sóng alpha trội. Ở một số bệnh nhân, clozapin làm giảm nhiều thời gian tiềm tàng và tăng nhiều thời gian giấc ngủ giai đoạn động mắt nhanh (REM). Động kinh do clozapin phụ thuộc vào liều, thường tích lũy sau một năm sử dụng thuốc với liều 600 - 900mg/ngày ở khoảng 5% số bệnh nhân được điều trị. Nếu dùng clozapin dưới 300 mg/ngày, tỉ lệ co giật khoảng 1 - 2%.
Nó cũng cho thấy có đặc tính kháng serotoninergic. Clozapin có thể ức chế tủy xương mạnh dẫn đến giảm bạch cầu và mất bạch cầu hạt (thậm chỉ gây tử vong) xảy ra ở tỉ lệ được ước đoán 0,7% - 3%. Mất bạch cầu hạt không liên quan rõ ràng đến bất cứ đặc điểm nào của bệnh nhân và không thể dự đoán thông qua liều lượng hoặc thời gian đều trị. Tuy vậy, tỉ lệ cao nhất thường gặp trong 6 tháng đầu điều trị bằng clozapin cho bệnh nhân trên 50 tuổi. Cơ chế chính xác của mất bạch cầu hạt do clozapin chưa được xác định rõ, nhưng có thể liên quan đến miễn dịch và cơ chế gây độc của thuốc hoặc dẫn chất chuyển hóa của thuốc. Vì vậy, việc dùng clozapin phải được hạn chế ở các bệnh nhân kháng điều trị hoặc các bệnh nhân bị loạn thần trong bệnh Parkinson khi các cách điều trị khác thất bại và ở người có các kiểm tra huyết học thường xuyên có thể được thực hiện.
Dược động học
Hấp thu: Sau khi uống, clozapin hấp thu nhanh và gần như hoàn toàn (90 đến 95%) qua ống tiêu hóa (chủ yếu ở tiểu trang); cả tốc độ và mức độ hấp thu đều không bị ảnh hưởng bởi thức ăn. Clozapin bị chuyển hóa lần đầu ở gan, nên sinh khả dụng đường uống chỉ đạt khoảng khoảng 50 – 60%. Nồng độ thuốc trong huyết tương đạt trạng thái ổn định sau 7 - 10 ngày với liều nhắc lại, với nồng độ trung bình 319 nanogam/ml đạt được sau khui dùng liều 100mg, 2 lần/ngày. Có sự biến thiên lớn giữa các cá thể về nồng độ thuốc đạt được trong huyết tương sau khi dùng cùng 1 liều. Tác dụng dược lý xuất hiện khoảng 15 phúc sau khi dùng thuốc và duy trì trong 4 - 12 giờ sau đó. Ở bệnh nhân tâm thần phân liệt, tác dụng an thần thể hiện rõ trong vòng một vài giờ sau khi uống liều đầu tiên, tác dụng tối đa đạt được trong vòng 7 ngày. Tuy nhiên, sau khi bắt đầu điều trị với clozapin, tác dụng chống loạn thần thường chậm hơn, xuất hiện trong vòng một đến vài tuần, tác dụng tối đa có thể cần vài tháng điều trị. Khoảng nồng độ điều trị của clozapin trong huyết tương còn chưa được xác định rõ. Mối tương quan giữa nồng độ thuốc trong máu và hiệu quả điều trị của clozapin chưa được xác lập.
Phân bố: Clozapin và các chất chuyển hóa phân bố nhanh và nhiều vào các mô trong đó có thần kinh trung ương. Thể tích phân bố của thuốc khoảng 4,65 lít/kg. Ở bệnh nhân tâm thần phân liệt, thể tích phân bố ở trạng thái ổn định trung bình 1,6 lít/kg do thể tích phân bố nhỏ hơn so với các thuốc chống loạn thần khác nên clozapin ít bị lưu giữ lại ở các mô hơn. Tỉ lệ liên kết với protein huyết tương khoảng 97%.
Chuyển hóa: Clozapin hầu như được chuyển hóa hoàn toàn trước khi đào thải. Clozapin được chuyển hóa ở gan trước khi thải trừ bằng các phản ứng N-demethyl hóa, N-oxy hóa, hydroxyl hóa, 3'-carbon-oxy hóa, epoxyl hóa chủ yếu thông qua CYP1A2 sau đó được liên hợp với acid glucuronic. Dẫn chất chuyển hóa demethyl (norclozapin) còn giữ được một phần hoạt tính của clozapin, các tác động dược lý giống với clozapin, nhưng yếu hơn và thời gian ngắn hơn.
Thải trừ: Sau khi uống liều đơn, thời gian bán thải trong huyết tương của clozapin khoảng 8 giờ (dao động từ 4 - 12 giờ). Thời gian bán thải sau khi dùng liều nhắc lại 100mg, 2 lần/ngày ở trạng thái ổn định vào khoảng 12 giờ (dao động từ 4 - 66 giờ). Chỉ một lượng nhỏ thuốc không biến đổi được phát hiện trong nước tiểu và phân (2 - 5%), khoảng 50% liều dùng được đào thải ở dạng các chất chuyển hóa trong nước tiểu và 30% trong phân.
Clozapin là một thuốc an thần kinh/thuốc chống loạn thần kinh không điển hình đầu tiên của thế hệ thứ hai và là dẫn chất của dibenzodiazepin. Thuốc có nhiều đặc tính dược lý khác với các thuốc an thần kinh kinh điển dẫn chất của phenothiazin hay butyrophenon như ít gây hội chứng ngoại tháp, ít làm tăng tiết prolactin hơn.
Trong các thí nghiệm dược lý, thuốc không thúc đẩy hành vi nguyên trạng hoặc ức chế hành vi lặp lại gây bởi apomorphin hoặc amphetamin. Nó chỉ có tác dụng chẹn thụ thể dopamin yếu ở các thụ thể D1, D2, D3 và D5, nhưng cho thấy hiệu quả cao đối với thụ thể D4. Điều này tạo sự khác biệt giữa clozapin và các thuốc chống loạn thần kinh điển khác (ít gây tác dụng ngoại tháp, ít làm tăng tiết prolactin, ít gây loạn động muộn).
Tác dụng đối kháng thụ thể alpha-adrenergic giải thích một phần tác dụng an thần, giãn cơ và các tác dụng khác trên tim mạch của clozapin. Clozapin cũng có tác dụng kháng cholinergic nên có thể gây khô miệng, mê sảng ở một số bệnh nhân. Tác dụng đối kháng thụ thể 5HT-2 ở thần kinh trung ương, thụ thể 5 HT-3 ở thần kinh trung ương và ngoại vi liên quan một phần đến tác dụng an thần sâu, đến hiệu quả trên các triệu chứng âm tính của tâm thần phân liệt và làm tăng cân trong quá trình điều trị bằng clozapin. Clozapin có tác dụng rõ rệt trên axit γ-aminobutyric (GABA) là chất có tác dụng ức chế các nơ ron dopaminergic. Trái với tác dụng của các thuốc chống loạn thần kinh điển, clozapin làm tăng quay vòng và giải phóng GABA ở thể vân và nhân accubens. Việc tăng quay vòng và giải phóng GABA ở thể vân có thể làm giảm phản ứng ngoại tháp, còn ở nhân accubuns có thể liên quan đến tác dụng chống loạn thần.
Thuốc cũng có tác dụng đối kháng với thụ thể của histamin ở thần kinh trung ương, gây ra tác dụng an thần, hạ huyết áp và tăng cân. Trên điện não đồ, clozapin làm tăng hoạt tính của sóng delta và theta, làm chậm tần suất sóng alpha trội. Ở một số bệnh nhân, clozapin làm giảm nhiều thời gian tiềm tàng và tăng nhiều thời gian giấc ngủ giai đoạn động mắt nhanh (REM). Động kinh do clozapin phụ thuộc vào liều, thường tích lũy sau một năm sử dụng thuốc với liều 600 - 900mg/ngày ở khoảng 5% số bệnh nhân được điều trị. Nếu dùng clozapin dưới 300 mg/ngày, tỉ lệ co giật khoảng 1 - 2%.
Nó cũng cho thấy có đặc tính kháng serotoninergic. Clozapin có thể ức chế tủy xương mạnh dẫn đến giảm bạch cầu và mất bạch cầu hạt (thậm chỉ gây tử vong) xảy ra ở tỉ lệ được ước đoán 0,7% - 3%. Mất bạch cầu hạt không liên quan rõ ràng đến bất cứ đặc điểm nào của bệnh nhân và không thể dự đoán thông qua liều lượng hoặc thời gian đều trị. Tuy vậy, tỉ lệ cao nhất thường gặp trong 6 tháng đầu điều trị bằng clozapin cho bệnh nhân trên 50 tuổi. Cơ chế chính xác của mất bạch cầu hạt do clozapin chưa được xác định rõ, nhưng có thể liên quan đến miễn dịch và cơ chế gây độc của thuốc hoặc dẫn chất chuyển hóa của thuốc. Vì vậy, việc dùng clozapin phải được hạn chế ở các bệnh nhân kháng điều trị hoặc các bệnh nhân bị loạn thần trong bệnh Parkinson khi các cách điều trị khác thất bại và ở người có các kiểm tra huyết học thường xuyên có thể được thực hiện.
Dược động học
Hấp thu: Sau khi uống, clozapin hấp thu nhanh và gần như hoàn toàn (90 đến 95%) qua ống tiêu hóa (chủ yếu ở tiểu trang); cả tốc độ và mức độ hấp thu đều không bị ảnh hưởng bởi thức ăn. Clozapin bị chuyển hóa lần đầu ở gan, nên sinh khả dụng đường uống chỉ đạt khoảng khoảng 50 – 60%. Nồng độ thuốc trong huyết tương đạt trạng thái ổn định sau 7 - 10 ngày với liều nhắc lại, với nồng độ trung bình 319 nanogam/ml đạt được sau khui dùng liều 100mg, 2 lần/ngày. Có sự biến thiên lớn giữa các cá thể về nồng độ thuốc đạt được trong huyết tương sau khi dùng cùng 1 liều. Tác dụng dược lý xuất hiện khoảng 15 phúc sau khi dùng thuốc và duy trì trong 4 - 12 giờ sau đó. Ở bệnh nhân tâm thần phân liệt, tác dụng an thần thể hiện rõ trong vòng một vài giờ sau khi uống liều đầu tiên, tác dụng tối đa đạt được trong vòng 7 ngày. Tuy nhiên, sau khi bắt đầu điều trị với clozapin, tác dụng chống loạn thần thường chậm hơn, xuất hiện trong vòng một đến vài tuần, tác dụng tối đa có thể cần vài tháng điều trị. Khoảng nồng độ điều trị của clozapin trong huyết tương còn chưa được xác định rõ. Mối tương quan giữa nồng độ thuốc trong máu và hiệu quả điều trị của clozapin chưa được xác lập.
Phân bố: Clozapin và các chất chuyển hóa phân bố nhanh và nhiều vào các mô trong đó có thần kinh trung ương. Thể tích phân bố của thuốc khoảng 4,65 lít/kg. Ở bệnh nhân tâm thần phân liệt, thể tích phân bố ở trạng thái ổn định trung bình 1,6 lít/kg do thể tích phân bố nhỏ hơn so với các thuốc chống loạn thần khác nên clozapin ít bị lưu giữ lại ở các mô hơn. Tỉ lệ liên kết với protein huyết tương khoảng 97%.
Chuyển hóa: Clozapin hầu như được chuyển hóa hoàn toàn trước khi đào thải. Clozapin được chuyển hóa ở gan trước khi thải trừ bằng các phản ứng N-demethyl hóa, N-oxy hóa, hydroxyl hóa, 3'-carbon-oxy hóa, epoxyl hóa chủ yếu thông qua CYP1A2 sau đó được liên hợp với acid glucuronic. Dẫn chất chuyển hóa demethyl (norclozapin) còn giữ được một phần hoạt tính của clozapin, các tác động dược lý giống với clozapin, nhưng yếu hơn và thời gian ngắn hơn.
Thải trừ: Sau khi uống liều đơn, thời gian bán thải trong huyết tương của clozapin khoảng 8 giờ (dao động từ 4 - 12 giờ). Thời gian bán thải sau khi dùng liều nhắc lại 100mg, 2 lần/ngày ở trạng thái ổn định vào khoảng 12 giờ (dao động từ 4 - 66 giờ). Chỉ một lượng nhỏ thuốc không biến đổi được phát hiện trong nước tiểu và phân (2 - 5%), khoảng 50% liều dùng được đào thải ở dạng các chất chuyển hóa trong nước tiểu và 30% trong phân.
11. Quá liều và xử trí quá liều
Quá liều gây tử vong ở người lớn thường ở mức liều trên 2,5 g. Ở trẻ em, quá liều khi dùng 50 - 200 mg cũng đã gây ra các nhiễm độc ở mức độ vừa đến nặng (thay đổi tâm trí, tăng trương lực cơ, triệu chứng ngoại tháp).
Triệu chứng: Ngủ gật, mê, mất phản xạ, hôn mê, nhầm lẫn, ảo giác, lo âu, mê sảng, các triệu chứng ngoại tháp, phản xạ quá mức, co giật; tăng tiết nước bọt, giãn đồng tử, nhìn mờ, thermolability; hạ huyết áp, xỉu, mạch nhanh, loạn nhịp tim; viêm phổi hít vào, khó thở, ức chế hoặc suy hô hấp.
Cách xử trí: Không có thuốc giải độc chuyên cho clozapin. Rửa dạ dày và/hoặc dùng than hoạt tính trong vòng 6 giờ sau khi uống thuốc. Thẩm tách màng bụng và thẩm tách máu dường như không hiệu quả. Điều trị tổng trạng dưới sự theo dõi tìm liên tục, giá sát hô hấp, giám sát cân bằng điện giải và acid-bazơ. Việc dùng epinephrin phải được tránh trong điều trị hạ huyết áp bởi vì khả năng tạo hiệu quả 'epinephrin đảo ngược'. Có thể sử dụng phyistigmin nếu có biểu hiện ngộ độc kháng cholinergic nặng.
Theo dõi y tế chặt chẽ là cần thiết trong ít nhất 5 ngày bởi khả năng các phản ứng bị chậm lại.
Triệu chứng: Ngủ gật, mê, mất phản xạ, hôn mê, nhầm lẫn, ảo giác, lo âu, mê sảng, các triệu chứng ngoại tháp, phản xạ quá mức, co giật; tăng tiết nước bọt, giãn đồng tử, nhìn mờ, thermolability; hạ huyết áp, xỉu, mạch nhanh, loạn nhịp tim; viêm phổi hít vào, khó thở, ức chế hoặc suy hô hấp.
Cách xử trí: Không có thuốc giải độc chuyên cho clozapin. Rửa dạ dày và/hoặc dùng than hoạt tính trong vòng 6 giờ sau khi uống thuốc. Thẩm tách màng bụng và thẩm tách máu dường như không hiệu quả. Điều trị tổng trạng dưới sự theo dõi tìm liên tục, giá sát hô hấp, giám sát cân bằng điện giải và acid-bazơ. Việc dùng epinephrin phải được tránh trong điều trị hạ huyết áp bởi vì khả năng tạo hiệu quả 'epinephrin đảo ngược'. Có thể sử dụng phyistigmin nếu có biểu hiện ngộ độc kháng cholinergic nặng.
Theo dõi y tế chặt chẽ là cần thiết trong ít nhất 5 ngày bởi khả năng các phản ứng bị chậm lại.
12. Bảo quản
Bảo quản nơi thoáng mát, tránh ánh nắng trực tiếp. Để xa tầm tay trẻ em.
