Thông tin sản phẩm
1. Thành phần của Meyersiliptin 50
Sitagliptin 50mg
2. Công dụng của Meyersiliptin 50
Meyersiliptin được sử dụng trong các trường hợp:
Dùng như liệu pháp hỗ trợ cho chế độ ăn kiêng và vận động thể lực để cải thiện kiểm soát đường huyết ở bệnh nhân đái tháo đường tuýp 2.
Dùng đơn trị liệu hoặc kết hợp với các thuốc khác như metformin, sulfamid hạ đường huyết, chất chủ vận PPARy để cải thiện kiểm soát đường huyết ở bệnh nhân đái tháo đường tuýp 2.
Dùng như liệu pháp hỗ trợ cho chế độ ăn kiêng và vận động thể lực để cải thiện kiểm soát đường huyết ở bệnh nhân đái tháo đường tuýp 2.
Dùng đơn trị liệu hoặc kết hợp với các thuốc khác như metformin, sulfamid hạ đường huyết, chất chủ vận PPARy để cải thiện kiểm soát đường huyết ở bệnh nhân đái tháo đường tuýp 2.
3. Liều lượng và cách dùng của Meyersiliptin 50
Cách dùng
Meyersiliptin 50 dùng đường uống, có thể uống cùng hoặc không cùng thức ăn.
Liều dùng
Liều sitagliptin khuyến cáo là 100mg, ngày 1 lần khi dùng đơn trị liệu hoặc kết hợp với metformin, sulfamid hạ đường huyết, chất chủ vận PPARY (như thiazolidinediones), hoặc metformin cùng sulfamid hạ đường huyết hoặc có thể dùng metformin cùng chất chủ vận PPARy (bụng đói hoặc bụng no).
Khi dùng Meyersiliptin 50 kết hợp với sulfamid hạ đường huyết, có thể xem xét dùng sulfamid hạ đường huyết liều thấp hơn nhằm giảm nguy cơ hạ đường huyết do sulfamid hạ đường huyết.
Liều dùng trên đối tượng đặc biệt:
Bệnh nhân suy gan
Không cần hiệu chỉnh liều đối với bệnh nhân suy gan nhẹ đến trung bình. Tính an toàn và hiệu lực của thuốc trên bệnh nhân suy gan nặng chưa được thiết lập.
Bệnh nhân suy thận
Đối với bệnh nhân suy thận nhẹ (hệ số thanh thải creatinin [CIcr] > 50 ml/phút, gần tương đương với creatinin huyết thanh < 1,7 mg/dl ở nam và < 1,5 mg/dl ở nữ): Không cần chỉnh liều Meyersiliptin 50.
Đối với bệnh nhân suy thận trung bình (Clcr > 30 tới < 50 ml/phút, gần tương ứng với creatinin huyết thanh > 1,7 đến < 3,0 mg/dl ở nam và > 1,5 đến < 2,5 mg/dl ở nữ): Liều sitagliptin là 50 mg ngày 1 lần.
Đối với bệnh nhân suy thận nặng (ClCr < 30 ml/phút, tương ứng với creatinin huyết thanh > 3,0 mg/dl ở nam và >2,5 mg/dl ở nữ), hoặc có bệnh thận giai đoạn cuối cần thẩm phân máu hoặc thẩm phân phúc mạc: Liều sitagliptin là 25 mg ngày 1 lần. Có thể dùng sitagliptin bất kỳ lúc nào, không liên quan đến thời điểm thẩm phân máu.
Người cao tuổi
Không cần điều chỉnh liều, cần thận trọng khi lựa chọn liều dùng vì chức năng thận có thể giảm.
Trẻ em
Chưa xác định tính an toàn và hiệu lực của sitagliptin ở trẻ em và thanh thiếu niên dưới 18 tuổi.
Vì có sự chỉnh liều dựa vào chức năng thận, theo khuyến cáo nên đánh giá chức năng thận trước khi khởi đầu điều trị và sau đó kiểm tra định kỳ.
Lưu ý: Liều dùng trên chỉ mang tính chất tham khảo. Liều dùng cụ thể tùy thuộc vào thể trạng và mức độ diễn tiến của bệnh. Để có liều dùng phù hợp, bạn cần tham khảo ý kiến bác sĩ hoặc chuyên viên y tế
Meyersiliptin 50 dùng đường uống, có thể uống cùng hoặc không cùng thức ăn.
Liều dùng
Liều sitagliptin khuyến cáo là 100mg, ngày 1 lần khi dùng đơn trị liệu hoặc kết hợp với metformin, sulfamid hạ đường huyết, chất chủ vận PPARY (như thiazolidinediones), hoặc metformin cùng sulfamid hạ đường huyết hoặc có thể dùng metformin cùng chất chủ vận PPARy (bụng đói hoặc bụng no).
Khi dùng Meyersiliptin 50 kết hợp với sulfamid hạ đường huyết, có thể xem xét dùng sulfamid hạ đường huyết liều thấp hơn nhằm giảm nguy cơ hạ đường huyết do sulfamid hạ đường huyết.
Liều dùng trên đối tượng đặc biệt:
Bệnh nhân suy gan
Không cần hiệu chỉnh liều đối với bệnh nhân suy gan nhẹ đến trung bình. Tính an toàn và hiệu lực của thuốc trên bệnh nhân suy gan nặng chưa được thiết lập.
Bệnh nhân suy thận
Đối với bệnh nhân suy thận nhẹ (hệ số thanh thải creatinin [CIcr] > 50 ml/phút, gần tương đương với creatinin huyết thanh < 1,7 mg/dl ở nam và < 1,5 mg/dl ở nữ): Không cần chỉnh liều Meyersiliptin 50.
Đối với bệnh nhân suy thận trung bình (Clcr > 30 tới < 50 ml/phút, gần tương ứng với creatinin huyết thanh > 1,7 đến < 3,0 mg/dl ở nam và > 1,5 đến < 2,5 mg/dl ở nữ): Liều sitagliptin là 50 mg ngày 1 lần.
Đối với bệnh nhân suy thận nặng (ClCr < 30 ml/phút, tương ứng với creatinin huyết thanh > 3,0 mg/dl ở nam và >2,5 mg/dl ở nữ), hoặc có bệnh thận giai đoạn cuối cần thẩm phân máu hoặc thẩm phân phúc mạc: Liều sitagliptin là 25 mg ngày 1 lần. Có thể dùng sitagliptin bất kỳ lúc nào, không liên quan đến thời điểm thẩm phân máu.
Người cao tuổi
Không cần điều chỉnh liều, cần thận trọng khi lựa chọn liều dùng vì chức năng thận có thể giảm.
Trẻ em
Chưa xác định tính an toàn và hiệu lực của sitagliptin ở trẻ em và thanh thiếu niên dưới 18 tuổi.
Vì có sự chỉnh liều dựa vào chức năng thận, theo khuyến cáo nên đánh giá chức năng thận trước khi khởi đầu điều trị và sau đó kiểm tra định kỳ.
Lưu ý: Liều dùng trên chỉ mang tính chất tham khảo. Liều dùng cụ thể tùy thuộc vào thể trạng và mức độ diễn tiến của bệnh. Để có liều dùng phù hợp, bạn cần tham khảo ý kiến bác sĩ hoặc chuyên viên y tế
4. Chống chỉ định khi dùng Meyersiliptin 50
Thuốc Meyersiliptin chống chỉ định trong các trường hợp sau:
Mẫn cảm với sitagliptin hay bất kỳ thành phần khác của thuốc.
Mẫn cảm với sitagliptin hay bất kỳ thành phần khác của thuốc.
5. Thận trọng khi dùng Meyersiliptin 50
Chung: Sitagliptin không nên được sử dụng ở những bệnh nhân đái tháo đường tuýp 1 hoặc để điều trị bệnh tiểu đường nhiễm ceton - acid.
Viêm tụy cấp đã được báo cáo trên người sử dụng sitagliptin phối hợp metformin. Khi dùng thuốc cho người có tiền sử viêm tụy, cần thận trọng và giám sát chặt chẽ. Phải theo dõi các biểu hiện của viêm tụy như: Buồn nôn, nôn, chán ăn, đau bụng nặng kéo dài. Nếu nghi ngờ viêm tụy phải ngừng dùng sitagliptin. Viêm tụy thường xảy ra trong vòng 30 ngày đầu điều trị.
Sử dụng ở bệnh nhân suy thận: Sitagliptin được đào thải qua thận. Để đạt nồng độ sitagliptin trong huyết tương tương tự như ở bệnh nhân có chức năng thận bình thường, nên giảm liều thuốc ở bệnh nhân suy thận trung bình và nặng, cũng như ở bệnh nhân có bệnh thận giai đoạn cuối (ESRD) cần thẩm phân máu hoặc thẩm phân phúc mạc.
Trong thời gian bị stress (sốt, nhiễm khuẩn, phẫu thuật) có thể mất kiểm soát glucose huyết, tạm ngừng sitagliptin và dùng insulin để kiểm soát. Áp dụng trị liệu bằng sitagliptin trở lại khi giai đoạn tăng glucose huyết cấp đã qua.
Phản ứng quá mẫn: Bao gồm phản ứng phản vệ, phù mạch và các bệnh lý tróc da kể cả hội chứng Stevens - Johnson. Các phản ứng này bắt đầu xuất hiện trong 3 tháng đầu sau khi bắt đầu điều trị với sitagliptin, với vài báo cáo xảy ra sau liều đầu tiên. Nếu nghi ngờ có phản ứng quá mẫn, phải ngưng dùng sitagliptin, đánh giá các nguyên nhân tiềm năng khác và bắt đầu các trị liệu thay thế về bệnh đái tháo đường.
Sử dụng ở người cao tuổi: Trong các nghiên cứu lâm sàng tính an toàn và hiệu lực của sitagliptin ở người cao tuổi (> 65 tuổi) tương tự như ở bệnh nhân trẻ tuổi hơn (< 65 tuổi). Không cần chỉnh liều theo độ tuổi. Bệnh nhân cao tuổi có nhiều khả năng suy thận hơn, như các bệnh nhân khác, có thể cần chỉnh liều khi có suy thận đáng kể.
Viêm tụy cấp đã được báo cáo trên người sử dụng sitagliptin phối hợp metformin. Khi dùng thuốc cho người có tiền sử viêm tụy, cần thận trọng và giám sát chặt chẽ. Phải theo dõi các biểu hiện của viêm tụy như: Buồn nôn, nôn, chán ăn, đau bụng nặng kéo dài. Nếu nghi ngờ viêm tụy phải ngừng dùng sitagliptin. Viêm tụy thường xảy ra trong vòng 30 ngày đầu điều trị.
Sử dụng ở bệnh nhân suy thận: Sitagliptin được đào thải qua thận. Để đạt nồng độ sitagliptin trong huyết tương tương tự như ở bệnh nhân có chức năng thận bình thường, nên giảm liều thuốc ở bệnh nhân suy thận trung bình và nặng, cũng như ở bệnh nhân có bệnh thận giai đoạn cuối (ESRD) cần thẩm phân máu hoặc thẩm phân phúc mạc.
Trong thời gian bị stress (sốt, nhiễm khuẩn, phẫu thuật) có thể mất kiểm soát glucose huyết, tạm ngừng sitagliptin và dùng insulin để kiểm soát. Áp dụng trị liệu bằng sitagliptin trở lại khi giai đoạn tăng glucose huyết cấp đã qua.
Phản ứng quá mẫn: Bao gồm phản ứng phản vệ, phù mạch và các bệnh lý tróc da kể cả hội chứng Stevens - Johnson. Các phản ứng này bắt đầu xuất hiện trong 3 tháng đầu sau khi bắt đầu điều trị với sitagliptin, với vài báo cáo xảy ra sau liều đầu tiên. Nếu nghi ngờ có phản ứng quá mẫn, phải ngưng dùng sitagliptin, đánh giá các nguyên nhân tiềm năng khác và bắt đầu các trị liệu thay thế về bệnh đái tháo đường.
Sử dụng ở người cao tuổi: Trong các nghiên cứu lâm sàng tính an toàn và hiệu lực của sitagliptin ở người cao tuổi (> 65 tuổi) tương tự như ở bệnh nhân trẻ tuổi hơn (< 65 tuổi). Không cần chỉnh liều theo độ tuổi. Bệnh nhân cao tuổi có nhiều khả năng suy thận hơn, như các bệnh nhân khác, có thể cần chỉnh liều khi có suy thận đáng kể.
6. Sử dụng thuốc cho phụ nữ có thai và cho con bú
Thời kỳ mang thai Tránh sử dụng thuốc trong thời kỳ mang thai.
Thời kỳ cho con bú
Sitagliptin được bài tiết vào sữa trên động vật thí nghiệm, vẫn chưa biết rõ sitagliptin có bài tiết vào sữa người hay không. Tuy nhiên, không nên dùng sitagliptin cho phụ nữ đang cho con bú trừ khi đã cân nhắc kĩ giữa lợi ích và nguy cơ.
Thời kỳ cho con bú
Sitagliptin được bài tiết vào sữa trên động vật thí nghiệm, vẫn chưa biết rõ sitagliptin có bài tiết vào sữa người hay không. Tuy nhiên, không nên dùng sitagliptin cho phụ nữ đang cho con bú trừ khi đã cân nhắc kĩ giữa lợi ích và nguy cơ.
7. Khả năng lái xe và vận hành máy móc
Chưa thực hiện các nghiên cứu về tác động của sitagliptin lên khả năng lái xe và vận hành máy móc. Tuy nhiên, người ta cho rằng sitagliptin không ảnh hưởng đến khả năng lái xe và vận hành máy móc.
8. Tác dụng không mong muốn
Phản ứng có hại nghiêm trọng bao gồm viêm tụy và phản ứng mẫn cảm đã được báo cáo. Hạ glucose huyết đã được báo cáo khi phối hợp với suIfonylure (4,7% - 13,8%) và Insulin (9,6%).
Thường gặp, 1/100 < ADR < 1/10
Chuyển hóa và dinh dưỡng: Hạ đường huyết.
Hệ thần kinh: Đau đầu.
Ít gặp, 1/1.000 < ADR < 1/100
Hệ thần kinh: Chóng mặt.
Tiêu hóa: Táo bón.
Da và mô dưới da: Ngứa.
Không rõ tần suất
Hệ miễn dịch: Phản ứng mẫn cảm như phản vệ.
Hô hấp: Bệnh phổi kẽ.
Tiêu hóa: Nôn, viêm tụy.
Da và mô dưới da: Phù mạch, mày đay, phát ban, viêm tróc da, hội chứng Stevens - Johnson.
Cơ xương: Đau khớp, đau cơ, đau lưng, bệnh khớp.
Thận và hệ tiết niệu: Suy giảm chức năng thận, suy thận cấp.
Thông báo cho Bác sĩ các tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.
Thường gặp, 1/100 < ADR < 1/10
Chuyển hóa và dinh dưỡng: Hạ đường huyết.
Hệ thần kinh: Đau đầu.
Ít gặp, 1/1.000 < ADR < 1/100
Hệ thần kinh: Chóng mặt.
Tiêu hóa: Táo bón.
Da và mô dưới da: Ngứa.
Không rõ tần suất
Hệ miễn dịch: Phản ứng mẫn cảm như phản vệ.
Hô hấp: Bệnh phổi kẽ.
Tiêu hóa: Nôn, viêm tụy.
Da và mô dưới da: Phù mạch, mày đay, phát ban, viêm tróc da, hội chứng Stevens - Johnson.
Cơ xương: Đau khớp, đau cơ, đau lưng, bệnh khớp.
Thận và hệ tiết niệu: Suy giảm chức năng thận, suy thận cấp.
Thông báo cho Bác sĩ các tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.
9. Tương tác với các thuốc khác
Ảnh hưởng của thuốc khác trên sitagliptin
Các thuốc ức chế hoặc cảm ứng CYP3A4 và 2C8 không ảnh hưởng đến chuyển hóa của sitagliptin.
Metformin: Dùng liều lặp lại 2 lần mỗi ngày 1.000 mg metformin cùng với 50mg sitagliptin không làm thay đổi có ý nghĩa dược động học của sitagliptin ở bệnh nhân đái tháo đường tuýp 2.
Cyclosporin: Sitagliptin không có tương tác có ý nghĩa với cyclosporin và các chất ức chế p-glycoprotein khác.
Ảnh hưởng của sitagliptin trên thuốc khác
Digoxin: Sitagliptin làm tăng nhẹ nồng độ digoxin trong huyết tương. Sau khi tiêm đồng thời 0,25 mg digoxin với 100 mg sitagliptin mỗi ngày trong 10 ngày, AUG của digoxin tăng trung bình 11% và Cmax 18%. Không khuyến cáo điều chỉnh liều digoxin. Tuy nhiên, những bệnh nhân có nguy cơ ngộ độc digoxin nên được theo dõi khi sử dụng đồng thời sitagliptin và digoxin.
Trong nghiên cứu in vitro cho thấy sitagliptin không ức chế hoặc cảm ứng CYP450. Trong các nghiên cứu lâm sàng, sitagliptin không gây tác động có ý nghĩa lâm sàng lên dược động học của các thuốc sau đây: Metformin, glyburide, simvastatin, rosiglitazone, warfarin, hoặc viên uống tránh thai. Dựa vào dữ liệu in vivo có sự tương tác nhẹ với các chất nền như: CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 và chất vận chuyển cation hữu cơ (OCT). Sitagliptin có thể là 1 chất ức chế nhẹ p - glycoprotein trong in vivo.
Các thuốc ức chế hoặc cảm ứng CYP3A4 và 2C8 không ảnh hưởng đến chuyển hóa của sitagliptin.
Metformin: Dùng liều lặp lại 2 lần mỗi ngày 1.000 mg metformin cùng với 50mg sitagliptin không làm thay đổi có ý nghĩa dược động học của sitagliptin ở bệnh nhân đái tháo đường tuýp 2.
Cyclosporin: Sitagliptin không có tương tác có ý nghĩa với cyclosporin và các chất ức chế p-glycoprotein khác.
Ảnh hưởng của sitagliptin trên thuốc khác
Digoxin: Sitagliptin làm tăng nhẹ nồng độ digoxin trong huyết tương. Sau khi tiêm đồng thời 0,25 mg digoxin với 100 mg sitagliptin mỗi ngày trong 10 ngày, AUG của digoxin tăng trung bình 11% và Cmax 18%. Không khuyến cáo điều chỉnh liều digoxin. Tuy nhiên, những bệnh nhân có nguy cơ ngộ độc digoxin nên được theo dõi khi sử dụng đồng thời sitagliptin và digoxin.
Trong nghiên cứu in vitro cho thấy sitagliptin không ức chế hoặc cảm ứng CYP450. Trong các nghiên cứu lâm sàng, sitagliptin không gây tác động có ý nghĩa lâm sàng lên dược động học của các thuốc sau đây: Metformin, glyburide, simvastatin, rosiglitazone, warfarin, hoặc viên uống tránh thai. Dựa vào dữ liệu in vivo có sự tương tác nhẹ với các chất nền như: CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 và chất vận chuyển cation hữu cơ (OCT). Sitagliptin có thể là 1 chất ức chế nhẹ p - glycoprotein trong in vivo.
10. Dược lý
Dược lực học
Meyersiliptin thuộc nhóm thuốc uống trị tăng đường huyết, gọi là chất ức chế dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4) có tác dụng cải thiện đường huyết ở bệnh nhân đái tháo đường tuýp 2 bằng cách làm tăng nồng độ các incretin hormon thể hoạt động. Các incretin hormon bao gồm glugacon-like peptid-1 (GLP-1) và glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP), được phóng thích từ ruột suốt ngày, và tăng nồng độ đáp ứng với bữa ăn. Các incretin hormon này là thành phần của hệ thống nội sinh tham gia điều hòa sinh lý tình trạng cân bằng nội môi glucose.
Khi nồng độ glucose trong máu bình thường hoặc tăng cao, GLP-1 và GIP làm tăng sự tổng hợp và phóng thích insulin từ các tế bào beta tuyến tụy qua các đường truyền tín hiệu nội bào liên kết với AMP vòng. Người ta đã chứng minh việc điều trị với GLP-1 hoặc các chất ức chế DPP-4 trên động vật thử nghiệm bị đái tháo đường tuýp 2 đã làm cải thiện đáp ứng của tế bào beta đối với glucose, kích thích sinh tổng hợp và phóng thích insulin. Sự hấp thu và sử dụng glucose tại mô gia tăng khi nồng độ insulin cao hơn.
Ngoài ra, GLP-1 làm giảm tiết glucagon từ tế bào alpha tuyến tụy. Nồng độ glucagon giảm cùng với nồng độ insulin trong máu cao hơn dẫn đến giảm sản xuất glucose tại gan, dẫn đến giảm nồng độ glucose trong máu. Các tác dụng này của GLP-1 và GIP phụ thuộc vào glucose, vì vậy khi nồng độ glucose trong máu thấp, sự kích thích phóng thích insulin gia tăng. Hơn nữa, GLP-1 không làm suy giảm đáp ứng bình thường của glucagon đối với tình trạng đường huyết thấp.
Hoạt tính của GLP-1 và GIP bị hạn chế bởi enzym DPP-4, enzym này nhanh chóng thủy phân các incretin hormon thành các chất không hoạt tính. Sitagliptin ngăn ngừa DPP-4 thủy phân các incretin hormon, do đó làm tăng nồng độ các dạng có hoạt tính của GLP-1 và GIP trong huyết tương. Bằng cách tăng nồng độ incretin hormon dạng hoạt động, sitagliptin làm tăng phóng thích insulin và giảm nồng độ glucagon theo cách thức phụ thuộc vào glucose.
Ở bệnh nhân đái tháo đường tuýp 2 có tình trạng tăng đường huyết, sự thay đổi nồng độ insulin và glucagon này dẫn đến giảm nồng độ hemoglobin A1c (HbA1c) và nồng độ glucose lúc đói và sau khi ăn. Cơ chế phụ thuộc vào glucose này của sitagliptin khác biệt với cơ chế tác dụng của các sulfamid hạ đường huyết; các sulfamid hạ đường huyết làm tăng tiết insulin ngay cả khi nồng độ glucose thấp và có thể dẫn đến hạ đường huyết ở bệnh nhân đái tháo đường tuýp 2 và ở đối tượng bình thường.
Sitagliptin là 1 chất ức chế mạnh, chọn lọc cao trên enzym DPP-4 và không ức chế các enzym liên quan gần là DPP-8 hoặc DPP-9 ở các nồng độ điều trị.
Dược động học
Hấp thu
Ở đối tượng khỏe mạnh uống dùng 1 liều 100mg, sitagliptin được hấp thu nhanh chóng đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương (Tmax) sau khi uống thuốc 1-4 giờ. AUC của sitagliptin trong huyết tương gia tăng tương ứng theo liều dùng, ở người tình nguyện khỏe mạnh khi uống 1 liều đơn 100mg, AUC trung bình của sitagliptin trong huyết tương là 8,52 mcM/giờ, Cmax là 950 nM, Sinh khả dụng tuyệt đối của sitagliptin khoảng 87%. Do uống thuốc trong bữa ăn có nhiều chất béo không ảnh hưởng đến tác động lên dược động học của sitagliptin dùng cùng lúc, nên có thể dùng sitagliptin cùng hoặc không cùng với thức ăn.
Phân bố
Thể tích phân bố trung bình ở trạng thái bền vững sau khi dùng 1 liều đơn sitagliptin 100mg đường tĩnh mạch ở đối tượng khỏe mạnh xấp xỉ 198 lít. Tỷ lệ sitagliptin gắn kết thuận nghịch với các protein huyết tương thì thấp (38%).
Chuyển hóa
Sitagliptin được thải trừ chủ yếu trong nước tiểu ở dạng không thay đổi và một phần nhỏ dưới dạng đã chuyển hóa. Khoảng 79% sitagliptin được thải trong nước tiểu ở dạng không thay đổi.
Sau khi uống 1 liều sitagliptin có đánh dấu [MC], khoảng 16% chất có tính phóng xạ là các chất chuyển hóa của sitagliptin. Sáu chất chuyển hóa này được phát hiện ở nồng độ vết và được cho là không liên quan đến hoạt tính ức chế DPP-4 huyết tương của sitagliptin. Những nghiên cứu in vitro đã chứng minh enzym chủ yếu chịu trách nhiệm cho sự chuyển hóa hạn chế của sitagliptin là CYP3A4, với sự góp phần của CYP2C8.
Dữ liệu nghiên cứu in vitro cho thấy sitagliptin không phải là chất ức chế isoenzym CYP CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 hoặc 2B6, và không phải là chất cảm ứng của CYP3A4 và CYP1A2.
Thải trừ
Sau khi các đối tượng khỏe mạnh uống 1 liều Sitagliptin [14C], khoảng 100% chất có tính phóng xạ được thải trong phân (13%) hoặc nước tiểu (87%) trong vòng 1 tuần dùng thuốc. Thời gian bán thải đo được sau khi uống 1 liều sitagliptin 100mg thì xấp xỉ 12.4 giờ và sự thanh thải qua thận khoảng 350 ml/phút.
Sitagliptin được đào thải chủ yếu qua thận với sự bài tiết chủ động qua ống thận. Sitagliptin là 1 chất nền đối với chất chuyên chở anion hữu cơ 3 ở người ( human organic anion transporter-3: hOAT-3), vốn là chất có thể tham gia vào sự thải trừ sitagliptin qua thận, vẫn chưa xác định được sự liên quan lâm sàng của hOAT-3 trong sự vận chuyển sitagliptin. Sitagliptin cũng là chất nền của p-glycoprotein, mà chất này cũng có thể tham gia vào quá trình đào thải sitagliptin qua thận. Tuy nhiên, cyclosporine, một chất ức chế p-glycoprotein không làm giảm sự thanh thải sitagliptin qua thận.
Các đặc tính ở bệnh nhân
Dược động học của sitagliptin nói chung tương tự ở đối tượng khỏe mạnh và ở bệnh nhân đái tháo đường tuýp 2.
Suy thận
Bệnh nhân suy thận nhẹ không tăng nồng độ sitagliptin huyết tương có ý nghĩa lâm sàng so với đối tượng khỏe mạnh. AUC của sitagliptin huyết tương đã tăng khoảng 2 lần ở bệnh nhân suy thận trung bình, và tăng khoảng 4 lần ở bệnh nhân suy thận nặng và ở bệnh nhân giai đoạn cuối đang được thẩm phân máu, khi so với đối tượng khỏe mạnh, bình thường.
Sitagliptin được loại bỏ vừa phải qua thẩm phân máu (13,5% sau 3-4 giờ thẩm phân máu, bắt đầu thẩm phân sau khi uống thuốc được 4 giờ). Để đạt nồng độ sitagliptin trong huyết tương tương tự như ở bệnh nhân có chức năng thận bình thường, nên dùng liều thấp hơn ở bệnh nhân suy thận trung bình và nặng, cũng như ở các bệnh nhân có bệnh thận giai đoạn cuối cùng cần thẩm phân máu.
Suy gan
Không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy gan nhẹ và trung bình (điểm số Child-Pugh < 9). Không có kinh nghiệm lâm sàng ở bệnh nhân bị suy gan nặng (điểm số Child-Pugh > 9). Tuy nhiên, vì sitagliptin chủ yếu được đào thải qua thận, nên theo dự đoán suy gan nặng không tác dụng lên dược động học của sitagliptin.
Người cao tuổi
Không cần điều chỉnh liều theo tuổi. Tuổi tác không gây tác động có ý nghĩa lâm sàng lên dược động học của sitagliptin dựa theo 1 phân tích dược động học theo dân số từ dữ liệu giai đoạn I và giai đoạn II. Đối tượng người cao tuổi (65-80 tuổi) có nồng độ sitagliptin huyết tương cao hơn 19% so với đối tượng trẻ tuổi hơn.
Trẻ em
Chưa có nghiên cứu sitagliptin tiến hành ở trẻ em.
Các đặc tính bệnh nhân khác
Không cần điều chỉnh liều theo giới tính, chủng tộc hoặc chỉ khối cơ thể (BMI). Những đặc tính này không gây tác động có ý nghĩa lâm sàng lên dược động học của sitagliptin dựa theo một phân tích tổng hợp từ các dữ liệu dược động học giai đoạn I và theo một phân tích dược động học dân số từ dữ liệu lâm sàng giai đoạn I và giai đoạn II.
Meyersiliptin thuộc nhóm thuốc uống trị tăng đường huyết, gọi là chất ức chế dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4) có tác dụng cải thiện đường huyết ở bệnh nhân đái tháo đường tuýp 2 bằng cách làm tăng nồng độ các incretin hormon thể hoạt động. Các incretin hormon bao gồm glugacon-like peptid-1 (GLP-1) và glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP), được phóng thích từ ruột suốt ngày, và tăng nồng độ đáp ứng với bữa ăn. Các incretin hormon này là thành phần của hệ thống nội sinh tham gia điều hòa sinh lý tình trạng cân bằng nội môi glucose.
Khi nồng độ glucose trong máu bình thường hoặc tăng cao, GLP-1 và GIP làm tăng sự tổng hợp và phóng thích insulin từ các tế bào beta tuyến tụy qua các đường truyền tín hiệu nội bào liên kết với AMP vòng. Người ta đã chứng minh việc điều trị với GLP-1 hoặc các chất ức chế DPP-4 trên động vật thử nghiệm bị đái tháo đường tuýp 2 đã làm cải thiện đáp ứng của tế bào beta đối với glucose, kích thích sinh tổng hợp và phóng thích insulin. Sự hấp thu và sử dụng glucose tại mô gia tăng khi nồng độ insulin cao hơn.
Ngoài ra, GLP-1 làm giảm tiết glucagon từ tế bào alpha tuyến tụy. Nồng độ glucagon giảm cùng với nồng độ insulin trong máu cao hơn dẫn đến giảm sản xuất glucose tại gan, dẫn đến giảm nồng độ glucose trong máu. Các tác dụng này của GLP-1 và GIP phụ thuộc vào glucose, vì vậy khi nồng độ glucose trong máu thấp, sự kích thích phóng thích insulin gia tăng. Hơn nữa, GLP-1 không làm suy giảm đáp ứng bình thường của glucagon đối với tình trạng đường huyết thấp.
Hoạt tính của GLP-1 và GIP bị hạn chế bởi enzym DPP-4, enzym này nhanh chóng thủy phân các incretin hormon thành các chất không hoạt tính. Sitagliptin ngăn ngừa DPP-4 thủy phân các incretin hormon, do đó làm tăng nồng độ các dạng có hoạt tính của GLP-1 và GIP trong huyết tương. Bằng cách tăng nồng độ incretin hormon dạng hoạt động, sitagliptin làm tăng phóng thích insulin và giảm nồng độ glucagon theo cách thức phụ thuộc vào glucose.
Ở bệnh nhân đái tháo đường tuýp 2 có tình trạng tăng đường huyết, sự thay đổi nồng độ insulin và glucagon này dẫn đến giảm nồng độ hemoglobin A1c (HbA1c) và nồng độ glucose lúc đói và sau khi ăn. Cơ chế phụ thuộc vào glucose này của sitagliptin khác biệt với cơ chế tác dụng của các sulfamid hạ đường huyết; các sulfamid hạ đường huyết làm tăng tiết insulin ngay cả khi nồng độ glucose thấp và có thể dẫn đến hạ đường huyết ở bệnh nhân đái tháo đường tuýp 2 và ở đối tượng bình thường.
Sitagliptin là 1 chất ức chế mạnh, chọn lọc cao trên enzym DPP-4 và không ức chế các enzym liên quan gần là DPP-8 hoặc DPP-9 ở các nồng độ điều trị.
Dược động học
Hấp thu
Ở đối tượng khỏe mạnh uống dùng 1 liều 100mg, sitagliptin được hấp thu nhanh chóng đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương (Tmax) sau khi uống thuốc 1-4 giờ. AUC của sitagliptin trong huyết tương gia tăng tương ứng theo liều dùng, ở người tình nguyện khỏe mạnh khi uống 1 liều đơn 100mg, AUC trung bình của sitagliptin trong huyết tương là 8,52 mcM/giờ, Cmax là 950 nM, Sinh khả dụng tuyệt đối của sitagliptin khoảng 87%. Do uống thuốc trong bữa ăn có nhiều chất béo không ảnh hưởng đến tác động lên dược động học của sitagliptin dùng cùng lúc, nên có thể dùng sitagliptin cùng hoặc không cùng với thức ăn.
Phân bố
Thể tích phân bố trung bình ở trạng thái bền vững sau khi dùng 1 liều đơn sitagliptin 100mg đường tĩnh mạch ở đối tượng khỏe mạnh xấp xỉ 198 lít. Tỷ lệ sitagliptin gắn kết thuận nghịch với các protein huyết tương thì thấp (38%).
Chuyển hóa
Sitagliptin được thải trừ chủ yếu trong nước tiểu ở dạng không thay đổi và một phần nhỏ dưới dạng đã chuyển hóa. Khoảng 79% sitagliptin được thải trong nước tiểu ở dạng không thay đổi.
Sau khi uống 1 liều sitagliptin có đánh dấu [MC], khoảng 16% chất có tính phóng xạ là các chất chuyển hóa của sitagliptin. Sáu chất chuyển hóa này được phát hiện ở nồng độ vết và được cho là không liên quan đến hoạt tính ức chế DPP-4 huyết tương của sitagliptin. Những nghiên cứu in vitro đã chứng minh enzym chủ yếu chịu trách nhiệm cho sự chuyển hóa hạn chế của sitagliptin là CYP3A4, với sự góp phần của CYP2C8.
Dữ liệu nghiên cứu in vitro cho thấy sitagliptin không phải là chất ức chế isoenzym CYP CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 hoặc 2B6, và không phải là chất cảm ứng của CYP3A4 và CYP1A2.
Thải trừ
Sau khi các đối tượng khỏe mạnh uống 1 liều Sitagliptin [14C], khoảng 100% chất có tính phóng xạ được thải trong phân (13%) hoặc nước tiểu (87%) trong vòng 1 tuần dùng thuốc. Thời gian bán thải đo được sau khi uống 1 liều sitagliptin 100mg thì xấp xỉ 12.4 giờ và sự thanh thải qua thận khoảng 350 ml/phút.
Sitagliptin được đào thải chủ yếu qua thận với sự bài tiết chủ động qua ống thận. Sitagliptin là 1 chất nền đối với chất chuyên chở anion hữu cơ 3 ở người ( human organic anion transporter-3: hOAT-3), vốn là chất có thể tham gia vào sự thải trừ sitagliptin qua thận, vẫn chưa xác định được sự liên quan lâm sàng của hOAT-3 trong sự vận chuyển sitagliptin. Sitagliptin cũng là chất nền của p-glycoprotein, mà chất này cũng có thể tham gia vào quá trình đào thải sitagliptin qua thận. Tuy nhiên, cyclosporine, một chất ức chế p-glycoprotein không làm giảm sự thanh thải sitagliptin qua thận.
Các đặc tính ở bệnh nhân
Dược động học của sitagliptin nói chung tương tự ở đối tượng khỏe mạnh và ở bệnh nhân đái tháo đường tuýp 2.
Suy thận
Bệnh nhân suy thận nhẹ không tăng nồng độ sitagliptin huyết tương có ý nghĩa lâm sàng so với đối tượng khỏe mạnh. AUC của sitagliptin huyết tương đã tăng khoảng 2 lần ở bệnh nhân suy thận trung bình, và tăng khoảng 4 lần ở bệnh nhân suy thận nặng và ở bệnh nhân giai đoạn cuối đang được thẩm phân máu, khi so với đối tượng khỏe mạnh, bình thường.
Sitagliptin được loại bỏ vừa phải qua thẩm phân máu (13,5% sau 3-4 giờ thẩm phân máu, bắt đầu thẩm phân sau khi uống thuốc được 4 giờ). Để đạt nồng độ sitagliptin trong huyết tương tương tự như ở bệnh nhân có chức năng thận bình thường, nên dùng liều thấp hơn ở bệnh nhân suy thận trung bình và nặng, cũng như ở các bệnh nhân có bệnh thận giai đoạn cuối cùng cần thẩm phân máu.
Suy gan
Không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy gan nhẹ và trung bình (điểm số Child-Pugh < 9). Không có kinh nghiệm lâm sàng ở bệnh nhân bị suy gan nặng (điểm số Child-Pugh > 9). Tuy nhiên, vì sitagliptin chủ yếu được đào thải qua thận, nên theo dự đoán suy gan nặng không tác dụng lên dược động học của sitagliptin.
Người cao tuổi
Không cần điều chỉnh liều theo tuổi. Tuổi tác không gây tác động có ý nghĩa lâm sàng lên dược động học của sitagliptin dựa theo 1 phân tích dược động học theo dân số từ dữ liệu giai đoạn I và giai đoạn II. Đối tượng người cao tuổi (65-80 tuổi) có nồng độ sitagliptin huyết tương cao hơn 19% so với đối tượng trẻ tuổi hơn.
Trẻ em
Chưa có nghiên cứu sitagliptin tiến hành ở trẻ em.
Các đặc tính bệnh nhân khác
Không cần điều chỉnh liều theo giới tính, chủng tộc hoặc chỉ khối cơ thể (BMI). Những đặc tính này không gây tác động có ý nghĩa lâm sàng lên dược động học của sitagliptin dựa theo một phân tích tổng hợp từ các dữ liệu dược động học giai đoạn I và theo một phân tích dược động học dân số từ dữ liệu lâm sàng giai đoạn I và giai đoạn II.
11. Quá liều và xử trí quá liều
Quá liều
Trong một nghiên cứu dùng liều 800mg sitagliptin. Khoảng QTc tăng rất ít và không liên quan đến lâm sàng.
Chưa có kinh nghiệm sử dụng các liều cao hơn 800 mg ở người. Trong các nghiên cứu giai đoạn I về chế độ nhiều liều trong ngày, người ta không tìm thấy các phản ứng bất lợi trên lâm sàng liên quan đến liều khi dùng sitagliptin đến liều 600 mg/ngày trong 10 ngày và 400 mg/ngày đến 28 ngày.
Xử trí
Trong trường hợp quá liều, nên áp dụng các biện pháp hỗ trợ thường dùng, như loại bỏ chất chưa kịp hấp thu khỏi đường tiêu hóa, theo dõi trên lâm sàng (bao gồm làm điện tâm đồ), và trị liệu nâng đỡ, nếu cần.
Sitagliptin có thể được thẩm tách vừa phải. Trong nghiên cứu lâm sàng, khoảng 13,5% liều dùng được loại bỏ sau 3 - 4 giờ thẩm phân máu. Có thể xem xét thẩm phân máu kéo dài nếu phù hợp trên lâm sàng, vẫn chưa biết rõ thẩm phân phúc mạc có thể thẩm tách được sitagliptin hay không.
Trong một nghiên cứu dùng liều 800mg sitagliptin. Khoảng QTc tăng rất ít và không liên quan đến lâm sàng.
Chưa có kinh nghiệm sử dụng các liều cao hơn 800 mg ở người. Trong các nghiên cứu giai đoạn I về chế độ nhiều liều trong ngày, người ta không tìm thấy các phản ứng bất lợi trên lâm sàng liên quan đến liều khi dùng sitagliptin đến liều 600 mg/ngày trong 10 ngày và 400 mg/ngày đến 28 ngày.
Xử trí
Trong trường hợp quá liều, nên áp dụng các biện pháp hỗ trợ thường dùng, như loại bỏ chất chưa kịp hấp thu khỏi đường tiêu hóa, theo dõi trên lâm sàng (bao gồm làm điện tâm đồ), và trị liệu nâng đỡ, nếu cần.
Sitagliptin có thể được thẩm tách vừa phải. Trong nghiên cứu lâm sàng, khoảng 13,5% liều dùng được loại bỏ sau 3 - 4 giờ thẩm phân máu. Có thể xem xét thẩm phân máu kéo dài nếu phù hợp trên lâm sàng, vẫn chưa biết rõ thẩm phân phúc mạc có thể thẩm tách được sitagliptin hay không.
12. Bảo quản
Bảo quản nơi khô ráo, tránh ánh sáng, nhiệt độ dưới 30 độ C.
