Thông tin sản phẩm
1. Thành phần của Trileptal 300
Mỗi viên bao phim chứa 300mg Oxacarbazepine
Tá dược: Lớp lõi: silica dạng keo khan, cellulose vi tinh thể, hypomlloose, crospovidone, magnesi strearate. Lớp bao: hypomellose, talc, titan dioxide (E171), macrogol 8000, oxid sắt vàng (E172)
Tá dược: Lớp lõi: silica dạng keo khan, cellulose vi tinh thể, hypomlloose, crospovidone, magnesi strearate. Lớp bao: hypomellose, talc, titan dioxide (E171), macrogol 8000, oxid sắt vàng (E172)
2. Công dụng của Trileptal 300
Trileptal được chỉ định trong đơn điều trị liệu hoặc điều trị phối hợp trong điều trị động kinh cục bộ ở người lớn và đơn trị liệu trong điều trị động kinh cục bộ ở trẻ em từ 4 tuổi trở lên có cơn co giật và trong điều trị phối hợp cho trẻ em từ 2 tuổi trở lên có động kinh cục bộ
3. Liều lượng và cách dùng của Trileptal 300
Điều trị phối hợp ở người lớn:
Bắt đầu dùng Trileptal với liều 600mg/ ngày, chia làm hai lần một ngày. Nếu được chỉ định lâm sàng, liều có thể dược tăng thêm một lượng tối đa mỗi 600mg/ ngày với khoảng cách giữa các lần xấp xỉ 1 tuần, liều tối đa hàng ngày khuyến cáo là 1200 mg/ngày. Lieu hàng ngày trên 1200 mg/ngày cho thấy hiệu quả cao hơn trong thử nghiệm có đối chứng, tuy nhiên hầu hết bệnh nhân không có khả năng dung nạp được liều 2400 mg/ngày, chủ yếu là do các tác dụng lên hệ thần kinh trung ương. Khuyến cáo cần theo dõi chặt chẽ bệnh nhân và nồng độ trong huyết tương của các thuốc chống động kinh khi dùng đồng thời trong giai đoạn định liều Trileptal, do những nồng độ này có thể bị thay đổi, đặc biệt ở liều Trileptal lớn hơn 1200 mg/ngày (xem phần TƯƠNG TÁC THUỐC).
Chuyển đổi sang đơn trị liệu ở người lớn
Bệnh nhân sử dụng đồng thời các thuốc chống động kinh có thể được chuyển sang dùng đơn trị liệu bằng cách bắt đầu điều trị bằng Trileptal với liều 600 mg/ngày (liều chia thành 2 lần một ngày) trong khi đồng thời bắt đầu giảm liều thuốc chống động kinh kèm theo. Các thuốc chống động kinh dùng đồng thời nên được ngưng dùng hoàn toàn trong vòng từ 3 đến 6 tuần, trong khi liều tối đa của Trileptal nên đạt được sau khoảng từ 2 đến 4 tuần. Liều Trileptal có thể được tăng lên theo chỉ định lâm sàng với mức tăng tối đa là 600 mg/ngày với khoảng cách giữa các lần là xấp xỉ 1 tuần để đạt được liều tối đa khuyến cáo dùng hàng ngày là 2400 mg/ngày. Liều hàng ngày 1200 mg/ngày đã được chứng minh trong một nghiên cứu là có hiệu quả ở những bệnh nhân dùng đơn trị liệu bắt đầu với Trileptal. Bệnh nhân nên được theo dõi chặt chẽ trong giai đoạn chuyển tiếp này.
Khởi đầu đơn trị liệu ở người lớn
Bệnh nhân đang không được điều trị với các thuốc chống động kinh có thể được bắt đầu đơn trị liệu với Trileptal. Ở những bệnh nhân này, bắt đầu dùng Trileptal với liều 600 mg/ngày (chia làm hai lần một ngày); liều nên được tăng thêm 300 mg/ngày sau mỗi 3 ngày cho tới liều 1200 mg/ngày. Các thử nghiệm đối chứng ở những bệnh nhân này đã kiểm tra hiệu quả của liều 1200 mg/ngày; liều dùng 2400 mg/ngày đã được chứng minh là có hiệu quả trên những bệnh nhân chuyển từ các thuốc chống động kinh khác sang đơn trị liệu bằng Trileptal (xem ở trên).
Điều trị phối hợp cho trẻ em (từ 2 đến 16 tuổi)
Ở những bệnh nhân trẻ em từ 4 đến 16 tuổi, bắt đầu dùng Trileptal với liều hàng ngày từ 8 đến 10 mg/kg thường không vượt quá 600 mg/ngày, chia làm hai lần một ngày. Liều duy trì đích của Trileptal nên đạt được trong 2 tuần và phụ thuộc vào cân nặng của bệnh nhân, theo biểu đồ sau:
20 đến 29 kg - 900mg/ngày
29,1 đến 39 kg - 1200mg/ngày
>39 kg - 1800mg/ngày
Trong thử nghiệm lâm sàng, với dự định đạt được các liều mục tiêu này, liều trung bình hàng ngày là 31 mg/kg với khoảng liều từ 6 tới 51 mg/kg.
Ở trẻ em từ 2 đến dưới 4 tuổi, bắt đầu dùng Trilental ở liều hàng ngày từ 8 tới 10 mg/kg thường không vượt quá 600 mg/ngày, chia làm hai lần một ngày. Với những bệnh nhân dưới 20kg có thể xem xét liều vắt đầu từ 16 đến 20mg/ kg. Liều duy tri tối đa của Trileptal nên đạt được trong vòng từ 2 đến 4 tuần và không được vượt quá 60 mg/kg/ngày với chế độ liều hai lần một ngày.
Trong thử nghiệm lâm sàng ở trẻ em (2 đến 4 tuổi) mà dự định đạt được liều mục tiêu là 60 mg/kg/ngày, 50% các bệnh nhân đạt được liều cuối cùng tối thiểu là 55 mg/kg/ngày. Trong điều trị phối hợp (có hoặc không có thuốc chống động kinh cảm ứng enzyme), khi đã bình thường hóa theo thể trọng, thì độ thanh thải biểu kiến (L/giờ/kg) giảm trong khi độ tuổi tăng lên, như vậy trẻ em từ 2 đến <4 tuổi có thể cần gấp đôi liều oxcarbazepine theo thể trọng khi so sánh với người lớn; và trẻ em tuổi từ 4 tới <12 có thể cần liều oxcarbazepine theo thể trọng cao hơn 50% so với người lớn.
Chuyển đổi sang đơn trị liệu cho trẻ em (từ 4 đến 16 tuổi)
Bệnh nhân dùng phối hợp các thuốc chống động kinh có thể được chuyển sang đơn trị liệu bằng cách bắt đầu điều trị bằng Trileptal với liều từ 8 đến 10 mg/kg/ngày chia làm hai lần, trong khi đồng thời bắt đầu giảm liều thuốc chống động kinh kèm theo. Việc dùng phối hợp các thuốc động kinh có thể được ngưng hoàn toàn trong vòng 3 đến 6 tuần trong khi liều Trileptal có thể tăng lên theo chỉ định lâm sàng với mức tăng liều tối đa là 10 mg/kg/ngày với khoảng cách tăng liều là xấp xỉ một tuần để đạt được liều lượng hàng ngày khuyến cáo. Bệnh nhân nên được theo dõi chặt chẽ trong giai đoạn chuyển tiếp này.
Tổng liều dùng hàng ngày khuyến cáo của Trileptal được thể hiện trong Bảng 1 dưới đây
Khởi đầu đơn trị liệu cho bệnh nhân trẻ em (từ 4 đến 16 tuổi)
Bệnh nhân đang không được điều trị bằng các thuốc chống động kinh có thể dùng đơn trị liệu bắt đầu với Trileptal. Ở những bệnh nhân này, bắt đầu dùng Trileptal với liều từ 8 đến 10 mg/kg/ngày chia hai lần một ngày. Liều nên được tăng là 5 mg/kg/ngày sau mỗi 3 ngày theo liều lượng hàng ngày được khuyến cáo như trong bảng dưới đây.
Khoảng liều duy trì của Trileptal cho trẻ em theo cân nặng trong đơn trị liệu:
Cân nặng: 20 kg, Từ liều ( mg/ ngày): 600 Đến liều ( mg/ ngày): 900
Cân nặng: 25 kg, Từ liều ( mg/ ngày): 900 Đến liều ( mg/ ngày): 1200
Cân nặng: 30 kg, Từ liều ( mg/ ngày): 900 Đến liều ( mg/ ngày): 1200
Cân nặng: 35 kg, Từ liều ( mg/ ngày): 900 Đến liều ( mg/ ngày): 1500
Cân nặng: 40 kg, Từ liều ( mg/ ngày): 900 Đến liều ( mg/ ngày): 1500
Cân nặng: 45 kg, Từ liều ( mg/ ngày): 1200 Đến liều ( mg/ ngày): 1500
Cân nặng: 50 kg, Từ liều ( mg/ ngày): 1200 Đến liều ( mg/ ngày): 1800
Cân nặng: 55 kg, Từ liều ( mg/ ngày): 1200 Đến liều ( mg/ ngày): 1800
Cân nặng: 60 kg, Từ liều ( mg/ ngày): 1200 Đến liều ( mg/ ngày): 2100
Cân nặng: 65 kg, Từ liều ( mg/ ngày): 1200 Đến liều ( mg/ ngày): 2100
Cân nặng: 70 kg, Từ liều ( mg/ ngày): 1500 Đến liều ( mg/ ngày): 2100
Bắt đầu dùng Trileptal với liều 600mg/ ngày, chia làm hai lần một ngày. Nếu được chỉ định lâm sàng, liều có thể dược tăng thêm một lượng tối đa mỗi 600mg/ ngày với khoảng cách giữa các lần xấp xỉ 1 tuần, liều tối đa hàng ngày khuyến cáo là 1200 mg/ngày. Lieu hàng ngày trên 1200 mg/ngày cho thấy hiệu quả cao hơn trong thử nghiệm có đối chứng, tuy nhiên hầu hết bệnh nhân không có khả năng dung nạp được liều 2400 mg/ngày, chủ yếu là do các tác dụng lên hệ thần kinh trung ương. Khuyến cáo cần theo dõi chặt chẽ bệnh nhân và nồng độ trong huyết tương của các thuốc chống động kinh khi dùng đồng thời trong giai đoạn định liều Trileptal, do những nồng độ này có thể bị thay đổi, đặc biệt ở liều Trileptal lớn hơn 1200 mg/ngày (xem phần TƯƠNG TÁC THUỐC).
Chuyển đổi sang đơn trị liệu ở người lớn
Bệnh nhân sử dụng đồng thời các thuốc chống động kinh có thể được chuyển sang dùng đơn trị liệu bằng cách bắt đầu điều trị bằng Trileptal với liều 600 mg/ngày (liều chia thành 2 lần một ngày) trong khi đồng thời bắt đầu giảm liều thuốc chống động kinh kèm theo. Các thuốc chống động kinh dùng đồng thời nên được ngưng dùng hoàn toàn trong vòng từ 3 đến 6 tuần, trong khi liều tối đa của Trileptal nên đạt được sau khoảng từ 2 đến 4 tuần. Liều Trileptal có thể được tăng lên theo chỉ định lâm sàng với mức tăng tối đa là 600 mg/ngày với khoảng cách giữa các lần là xấp xỉ 1 tuần để đạt được liều tối đa khuyến cáo dùng hàng ngày là 2400 mg/ngày. Liều hàng ngày 1200 mg/ngày đã được chứng minh trong một nghiên cứu là có hiệu quả ở những bệnh nhân dùng đơn trị liệu bắt đầu với Trileptal. Bệnh nhân nên được theo dõi chặt chẽ trong giai đoạn chuyển tiếp này.
Khởi đầu đơn trị liệu ở người lớn
Bệnh nhân đang không được điều trị với các thuốc chống động kinh có thể được bắt đầu đơn trị liệu với Trileptal. Ở những bệnh nhân này, bắt đầu dùng Trileptal với liều 600 mg/ngày (chia làm hai lần một ngày); liều nên được tăng thêm 300 mg/ngày sau mỗi 3 ngày cho tới liều 1200 mg/ngày. Các thử nghiệm đối chứng ở những bệnh nhân này đã kiểm tra hiệu quả của liều 1200 mg/ngày; liều dùng 2400 mg/ngày đã được chứng minh là có hiệu quả trên những bệnh nhân chuyển từ các thuốc chống động kinh khác sang đơn trị liệu bằng Trileptal (xem ở trên).
Điều trị phối hợp cho trẻ em (từ 2 đến 16 tuổi)
Ở những bệnh nhân trẻ em từ 4 đến 16 tuổi, bắt đầu dùng Trileptal với liều hàng ngày từ 8 đến 10 mg/kg thường không vượt quá 600 mg/ngày, chia làm hai lần một ngày. Liều duy trì đích của Trileptal nên đạt được trong 2 tuần và phụ thuộc vào cân nặng của bệnh nhân, theo biểu đồ sau:
20 đến 29 kg - 900mg/ngày
29,1 đến 39 kg - 1200mg/ngày
>39 kg - 1800mg/ngày
Trong thử nghiệm lâm sàng, với dự định đạt được các liều mục tiêu này, liều trung bình hàng ngày là 31 mg/kg với khoảng liều từ 6 tới 51 mg/kg.
Ở trẻ em từ 2 đến dưới 4 tuổi, bắt đầu dùng Trilental ở liều hàng ngày từ 8 tới 10 mg/kg thường không vượt quá 600 mg/ngày, chia làm hai lần một ngày. Với những bệnh nhân dưới 20kg có thể xem xét liều vắt đầu từ 16 đến 20mg/ kg. Liều duy tri tối đa của Trileptal nên đạt được trong vòng từ 2 đến 4 tuần và không được vượt quá 60 mg/kg/ngày với chế độ liều hai lần một ngày.
Trong thử nghiệm lâm sàng ở trẻ em (2 đến 4 tuổi) mà dự định đạt được liều mục tiêu là 60 mg/kg/ngày, 50% các bệnh nhân đạt được liều cuối cùng tối thiểu là 55 mg/kg/ngày. Trong điều trị phối hợp (có hoặc không có thuốc chống động kinh cảm ứng enzyme), khi đã bình thường hóa theo thể trọng, thì độ thanh thải biểu kiến (L/giờ/kg) giảm trong khi độ tuổi tăng lên, như vậy trẻ em từ 2 đến <4 tuổi có thể cần gấp đôi liều oxcarbazepine theo thể trọng khi so sánh với người lớn; và trẻ em tuổi từ 4 tới <12 có thể cần liều oxcarbazepine theo thể trọng cao hơn 50% so với người lớn.
Chuyển đổi sang đơn trị liệu cho trẻ em (từ 4 đến 16 tuổi)
Bệnh nhân dùng phối hợp các thuốc chống động kinh có thể được chuyển sang đơn trị liệu bằng cách bắt đầu điều trị bằng Trileptal với liều từ 8 đến 10 mg/kg/ngày chia làm hai lần, trong khi đồng thời bắt đầu giảm liều thuốc chống động kinh kèm theo. Việc dùng phối hợp các thuốc động kinh có thể được ngưng hoàn toàn trong vòng 3 đến 6 tuần trong khi liều Trileptal có thể tăng lên theo chỉ định lâm sàng với mức tăng liều tối đa là 10 mg/kg/ngày với khoảng cách tăng liều là xấp xỉ một tuần để đạt được liều lượng hàng ngày khuyến cáo. Bệnh nhân nên được theo dõi chặt chẽ trong giai đoạn chuyển tiếp này.
Tổng liều dùng hàng ngày khuyến cáo của Trileptal được thể hiện trong Bảng 1 dưới đây
Khởi đầu đơn trị liệu cho bệnh nhân trẻ em (từ 4 đến 16 tuổi)
Bệnh nhân đang không được điều trị bằng các thuốc chống động kinh có thể dùng đơn trị liệu bắt đầu với Trileptal. Ở những bệnh nhân này, bắt đầu dùng Trileptal với liều từ 8 đến 10 mg/kg/ngày chia hai lần một ngày. Liều nên được tăng là 5 mg/kg/ngày sau mỗi 3 ngày theo liều lượng hàng ngày được khuyến cáo như trong bảng dưới đây.
Khoảng liều duy trì của Trileptal cho trẻ em theo cân nặng trong đơn trị liệu:
Cân nặng: 20 kg, Từ liều ( mg/ ngày): 600 Đến liều ( mg/ ngày): 900
Cân nặng: 25 kg, Từ liều ( mg/ ngày): 900 Đến liều ( mg/ ngày): 1200
Cân nặng: 30 kg, Từ liều ( mg/ ngày): 900 Đến liều ( mg/ ngày): 1200
Cân nặng: 35 kg, Từ liều ( mg/ ngày): 900 Đến liều ( mg/ ngày): 1500
Cân nặng: 40 kg, Từ liều ( mg/ ngày): 900 Đến liều ( mg/ ngày): 1500
Cân nặng: 45 kg, Từ liều ( mg/ ngày): 1200 Đến liều ( mg/ ngày): 1500
Cân nặng: 50 kg, Từ liều ( mg/ ngày): 1200 Đến liều ( mg/ ngày): 1800
Cân nặng: 55 kg, Từ liều ( mg/ ngày): 1200 Đến liều ( mg/ ngày): 1800
Cân nặng: 60 kg, Từ liều ( mg/ ngày): 1200 Đến liều ( mg/ ngày): 2100
Cân nặng: 65 kg, Từ liều ( mg/ ngày): 1200 Đến liều ( mg/ ngày): 2100
Cân nặng: 70 kg, Từ liều ( mg/ ngày): 1500 Đến liều ( mg/ ngày): 2100
4. Chống chỉ định khi dùng Trileptal 300
Quá mẫn với oxcarbazepine hoặc eslicarbazepine hoặc bất kỳ thành phần tá dược nào của Trileptal.
5. Thận trọng khi dùng Trileptal 300
Quá mẫn cảm
Phản ứng quá mẫn cảm loại I (tức thì) bao gồm nổi ban, ngứa, nổi mề đay, phù mạch và các báo cáo về phản vệ đã được ghi nhận trong giai đoạn hậu mãi. Đã có báo cáo về các trường hợp phản vệ và phù mạch bao gồm cả thanh quản, thanh môn, môi và mí mắt ở bệnh nhân sau khi uống các liều Trileptal đầu tiên hoặc các liều kế tiếp. Nếu bệnh nhân gặp các phản ứng này sau khi điều trị bằng Trileptal, phải ngừng dùng thuốc và bắt đầu điều trị bằng một thuốc khác.
Bệnh nhân đã từng có phản ứng quá mẫn với carbamazepine nên được thông báo trước rằng khoảng 25-30% số bệnh nhân này có thể mẫn cảm với Trileptal (xem phần PHẢN ỨNG BẤT LỢI). Phản ứng quá mẫn cảm, bao gồm quá mẫn cảm ở nhiều cơ quan cũng có thể xảy ra ở những bệnh nhân không có tiền sử quá mẫn cảm với carbamazepine. Những phản ứng này có thể ảnh hưởng đến da, gan, máu, hệ bạch huyết hoặc các cơ quan khác, xảy ra riêng lẻ hoặc kết hợp với nhau trong bệnh cảnh phản ứng toàn thân (xem phần PHẢN ỨNG BẤT LỢI). Nói chung, nếu có dấu hiệu và triệu chứng gợi ý về phản ứng quá mẫn cảm thì phải ngừng Trileptal ngay lập tức.
Tác dụng trên da
Khi sử dụng Trileptal, rất hiếm gặp các phản ứng ngoài da nghiêm trọng, bao gồm hội chứng Stevens-Johnson, hoại tử biểu bì nhiễm độc (hội chứng Lyell) và ban đỏ đa dạng. Bệnh nhân nào bị các phản ứng ngoài da nghiêm trọng có thể phải nằm viện, vì những tình trạng này có thể đe dọa tính mạng và tử vong (tuy rất hiếm). Những phản ứng trên do dùng Trileptal gặp cả ở trẻ em và người lớn. Thời gian trung bình để bắt đầu phản ứng là 19 ngày. Cũng gặp một số trường hợp tái phát phản ứng nghiêm trọng ngoài da khi dùng lại Trileptal. Khi bệnh nhân gặp phản ứng ngoài da với Trileptal, cần cân nhắc ngừng dùng Trileptal và thay thế bằng thuốc chống động kinh khác.
Gen được học
Ngày càng có nhiều bằng chứng cho thấy các gen đồng vị khác nhau (alen) của kháng nguyên tế bào bạch cầu ở người (HLA) đóng vai trò liên quan đến các phản ứng phụ trên da ở những bệnh nhân dễ mắc.
Liên quan đến HLA-B*1502
Các nghiên cứu hồi cứu ở bệnh nhân người Hán gốc Trung Quốc và người gốc Thái cho thấy mối tương quan mạnh giữa các phản ứng da SJS/TEN do carbamazepine và những bệnh nhân có kháng nguyên bạch cầu người HLA-B1502.
Bởi vì cấu trúc hóa học của oxcarbazepine tương tự với cấu trúc của carbamazepine, có khả năng cho rằng những bệnh nhân mang gen đồng vị HLA-B*1502 cũng gia tăng nguy cơ phản ứng da SJS/TEN với oxcarbazepine. Tần số của gen đồng vị HLA-B*1502 là 2-12% dân số người Hán Trung Hoa, khoảng 8% người dân Thái, hơn 15% ở Philipine và một số người Mã Lai. Tần số gen đồng vị này lên đến lần lượt là 2% ở Hàn Quốc và 6% ở Ấn Độ. Tần số của HLA-B* 1502 thì không đáng kể ở những người gốc Châu u, một vài chủng tộc ở Châu Phi, người Mỹ bản xứ, người gốc Tây Ban Nha và ở Nhật Bản (<1%). Tần số gen đồng vị được liệt kê ở đây đại diện cho phần trăm nhiễm sắc thể ở những dân số đặc biệt mà có gen đồng vị này, nghĩa là phần trăm mà bệnh nhân mang bản sao của gen đồng vị này trên ít nhất 1 trong hai nhiễm sắc thể của chúng (tần số người mang”) là cao gần gấp đôi tần số của gen đồng vị. Vì vậy phần trăm bệnh nhân có nguy cơ thì gần gấp đôi tần số gen đồng vị. Kiểm tra sự hiện diện của gen đồng vị HLA-B*1502 nên được xem xét ở các bệnh nhân có tổ tiên thuộc nhóm dân số nguy cơ về mặt di truyền, trước khi khởi đầu điều trị bằng Trileptal (xem thông tin dành cho chuyên gia y tế bên dưới). Trileptal nên được tránh dùng cho các bệnh nhân mà kết quả thử nghiệm cho thấy dương tính với HLA-B*1502 trì thi lợi ích vượt trội nguy cơ. HLA-B*1502 có thể là một yếu tố nguy cơ của sự phát triển SJS/ TEN ở dân số Trung Hoa sử dụng các thuốc chống động kinh khác ( AED) liên quan đến SJS/TEN. Vì vậy cần xem xét tránh dùng các thuốc liên quan đến SJS/TEN ở những bệnh nhân dương tính HLA-B* 1502, khi liệu pháp điều trị thay thế khác được chấp nhận. Việc tầm soát không được khuyến cáo thực hiện với những nhóm bệnh nhân có tần số HLA-B* 1502 thấp hoặc những bệnh nhân đang sử dụng Trileptal, bởi vì nguy cơ của SJS/TEN giới hạn trong vài tháng đầu điều trị bất kể tình trạng của HLA-B*1502.
Liên quan đến HLA-A*3101
Kháng nguyên bạch cầu người (HLA)-0*3101 có thể là một yếu tố nguy cơ cho các phản ứng phụ ở da như SJS, TEN, DRESS, AGEP và chứng phát ban dát sẩn. Tần số của gen đồng vị HLA-A*3101 thay đổi đa dạng giữa các dân tộc và tần số của nó vào khoảng 2 đến 5% ở dân số Châu u và khoảng 10% ở người Nhật. Tần số của gen đồng vị này ước đoán ít hơn 5% ở đa số dân ở Úc, Châu Á, Châu Phi và Bắc Mỹ với một vài ngoại lệ là từ 5 – 12%. Tần số hơn 15% được ước lượng ở một số nhóm dân tộc như Nam Mỹ (Argentina và Brazil), Bắc Mỹ (thổ dân Navajo, Sioux và Mexico Sonora Seri) và Nam n (Tamil Nadu) và giữa 10 -15% ở các dân tộc bản địa trong cùng khu vực. | Tần số gen đồng vị được liệt kê ở đây đại diện cho phần trăm nhiễm sắc thể ở những
dân số đặc biệt mà có gen đồng vị này, nghĩa là phần trăm mà bệnh nhân mang bản sao của gen đồng vị này trên ít nhất 1 trong hai nhiễm sắc thể của chúng (tần số người mang”) là cao gần gấp đôi tần số của gen đồng vị. Vì vậy phần trăm bệnh nhân có nguy cơ gần gấp đôi tần số gen đồng vị.
Có số liệu cho rằng HLA-A*3101 liên quan đến sự gia tăng nguy cơ phản ứng phụ trênda do carbamazepine bao gồm SJS, TEN, chứng phát ban bởi thuốc kết hợp với tăng bạch cầu ưa acid do dị ứng, hoặc chứng phát ban mụn mủ cấp tính ít nghiêm trọng (AGEP) và phát ban dát sẩn.
Không đủ dữ liệu củng cố cho khuyến cáo tiến hành thử nghiệm sự hiện diện của gen đồng vị HLA-A*3101 ở bệnh nhân trước khi khởi đầu điều trị với oxcarbazepine. Kiểm tra di truyền không khuyến cáo tiến hành cho bệnh nhân đang dùng Trileptal, bởi vì nguy cơ của SJS, TEN, DRESS và phát ban dát sản giới hạn phạm vi trong vài tháng đầu điều trị, bất kể tình trạng của HLA-A*3101.
Giới hạn của tầm soát di truyền
Kết quả của tầm soát di truyền không bao giờ thay thế cho cảnh giác lâm sàng thích hợp và quản lý bệnh nhân. Nhiều bệnh nhân Châu Á dương tính với HLA-B*1502 và điều trị bằng Trileptal không bị SJS/TEN và bệnh nhân âm tính với HLA-B*1502 bất kì chủng tộc nào vẫn có thể bị SJS/TEN. Tương tự với các bệnh nhân dương tính HLAA*3101 và dùng Trileptal không bị SJS, TEN, DRESS, AGEP hoặc phát ban dát sẩn và các bệnh nhân âm tính HLA-A*3101 bất kì chủng tộc nào vẫn có thể bị các phản ứng phụ nặng trên da. Vai trò của các yếu tố tiềm năng khác trong sự phát triển và bệnh suất từ các phản ứng phụ trên da này ví dụ như liều AED, sự tuân thủ, sử dụng đồng thời với các thuốc khác, các bệnh khác đi kèm và mức độ giám sát về da chưa được nghiên cứu.
Phản ứng quá mẫn cảm loại I (tức thì) bao gồm nổi ban, ngứa, nổi mề đay, phù mạch và các báo cáo về phản vệ đã được ghi nhận trong giai đoạn hậu mãi. Đã có báo cáo về các trường hợp phản vệ và phù mạch bao gồm cả thanh quản, thanh môn, môi và mí mắt ở bệnh nhân sau khi uống các liều Trileptal đầu tiên hoặc các liều kế tiếp. Nếu bệnh nhân gặp các phản ứng này sau khi điều trị bằng Trileptal, phải ngừng dùng thuốc và bắt đầu điều trị bằng một thuốc khác.
Bệnh nhân đã từng có phản ứng quá mẫn với carbamazepine nên được thông báo trước rằng khoảng 25-30% số bệnh nhân này có thể mẫn cảm với Trileptal (xem phần PHẢN ỨNG BẤT LỢI). Phản ứng quá mẫn cảm, bao gồm quá mẫn cảm ở nhiều cơ quan cũng có thể xảy ra ở những bệnh nhân không có tiền sử quá mẫn cảm với carbamazepine. Những phản ứng này có thể ảnh hưởng đến da, gan, máu, hệ bạch huyết hoặc các cơ quan khác, xảy ra riêng lẻ hoặc kết hợp với nhau trong bệnh cảnh phản ứng toàn thân (xem phần PHẢN ỨNG BẤT LỢI). Nói chung, nếu có dấu hiệu và triệu chứng gợi ý về phản ứng quá mẫn cảm thì phải ngừng Trileptal ngay lập tức.
Tác dụng trên da
Khi sử dụng Trileptal, rất hiếm gặp các phản ứng ngoài da nghiêm trọng, bao gồm hội chứng Stevens-Johnson, hoại tử biểu bì nhiễm độc (hội chứng Lyell) và ban đỏ đa dạng. Bệnh nhân nào bị các phản ứng ngoài da nghiêm trọng có thể phải nằm viện, vì những tình trạng này có thể đe dọa tính mạng và tử vong (tuy rất hiếm). Những phản ứng trên do dùng Trileptal gặp cả ở trẻ em và người lớn. Thời gian trung bình để bắt đầu phản ứng là 19 ngày. Cũng gặp một số trường hợp tái phát phản ứng nghiêm trọng ngoài da khi dùng lại Trileptal. Khi bệnh nhân gặp phản ứng ngoài da với Trileptal, cần cân nhắc ngừng dùng Trileptal và thay thế bằng thuốc chống động kinh khác.
Gen được học
Ngày càng có nhiều bằng chứng cho thấy các gen đồng vị khác nhau (alen) của kháng nguyên tế bào bạch cầu ở người (HLA) đóng vai trò liên quan đến các phản ứng phụ trên da ở những bệnh nhân dễ mắc.
Liên quan đến HLA-B*1502
Các nghiên cứu hồi cứu ở bệnh nhân người Hán gốc Trung Quốc và người gốc Thái cho thấy mối tương quan mạnh giữa các phản ứng da SJS/TEN do carbamazepine và những bệnh nhân có kháng nguyên bạch cầu người HLA-B1502.
Bởi vì cấu trúc hóa học của oxcarbazepine tương tự với cấu trúc của carbamazepine, có khả năng cho rằng những bệnh nhân mang gen đồng vị HLA-B*1502 cũng gia tăng nguy cơ phản ứng da SJS/TEN với oxcarbazepine. Tần số của gen đồng vị HLA-B*1502 là 2-12% dân số người Hán Trung Hoa, khoảng 8% người dân Thái, hơn 15% ở Philipine và một số người Mã Lai. Tần số gen đồng vị này lên đến lần lượt là 2% ở Hàn Quốc và 6% ở Ấn Độ. Tần số của HLA-B* 1502 thì không đáng kể ở những người gốc Châu u, một vài chủng tộc ở Châu Phi, người Mỹ bản xứ, người gốc Tây Ban Nha và ở Nhật Bản (<1%). Tần số gen đồng vị được liệt kê ở đây đại diện cho phần trăm nhiễm sắc thể ở những dân số đặc biệt mà có gen đồng vị này, nghĩa là phần trăm mà bệnh nhân mang bản sao của gen đồng vị này trên ít nhất 1 trong hai nhiễm sắc thể của chúng (tần số người mang”) là cao gần gấp đôi tần số của gen đồng vị. Vì vậy phần trăm bệnh nhân có nguy cơ thì gần gấp đôi tần số gen đồng vị. Kiểm tra sự hiện diện của gen đồng vị HLA-B*1502 nên được xem xét ở các bệnh nhân có tổ tiên thuộc nhóm dân số nguy cơ về mặt di truyền, trước khi khởi đầu điều trị bằng Trileptal (xem thông tin dành cho chuyên gia y tế bên dưới). Trileptal nên được tránh dùng cho các bệnh nhân mà kết quả thử nghiệm cho thấy dương tính với HLA-B*1502 trì thi lợi ích vượt trội nguy cơ. HLA-B*1502 có thể là một yếu tố nguy cơ của sự phát triển SJS/ TEN ở dân số Trung Hoa sử dụng các thuốc chống động kinh khác ( AED) liên quan đến SJS/TEN. Vì vậy cần xem xét tránh dùng các thuốc liên quan đến SJS/TEN ở những bệnh nhân dương tính HLA-B* 1502, khi liệu pháp điều trị thay thế khác được chấp nhận. Việc tầm soát không được khuyến cáo thực hiện với những nhóm bệnh nhân có tần số HLA-B* 1502 thấp hoặc những bệnh nhân đang sử dụng Trileptal, bởi vì nguy cơ của SJS/TEN giới hạn trong vài tháng đầu điều trị bất kể tình trạng của HLA-B*1502.
Liên quan đến HLA-A*3101
Kháng nguyên bạch cầu người (HLA)-0*3101 có thể là một yếu tố nguy cơ cho các phản ứng phụ ở da như SJS, TEN, DRESS, AGEP và chứng phát ban dát sẩn. Tần số của gen đồng vị HLA-A*3101 thay đổi đa dạng giữa các dân tộc và tần số của nó vào khoảng 2 đến 5% ở dân số Châu u và khoảng 10% ở người Nhật. Tần số của gen đồng vị này ước đoán ít hơn 5% ở đa số dân ở Úc, Châu Á, Châu Phi và Bắc Mỹ với một vài ngoại lệ là từ 5 – 12%. Tần số hơn 15% được ước lượng ở một số nhóm dân tộc như Nam Mỹ (Argentina và Brazil), Bắc Mỹ (thổ dân Navajo, Sioux và Mexico Sonora Seri) và Nam n (Tamil Nadu) và giữa 10 -15% ở các dân tộc bản địa trong cùng khu vực. | Tần số gen đồng vị được liệt kê ở đây đại diện cho phần trăm nhiễm sắc thể ở những
dân số đặc biệt mà có gen đồng vị này, nghĩa là phần trăm mà bệnh nhân mang bản sao của gen đồng vị này trên ít nhất 1 trong hai nhiễm sắc thể của chúng (tần số người mang”) là cao gần gấp đôi tần số của gen đồng vị. Vì vậy phần trăm bệnh nhân có nguy cơ gần gấp đôi tần số gen đồng vị.
Có số liệu cho rằng HLA-A*3101 liên quan đến sự gia tăng nguy cơ phản ứng phụ trênda do carbamazepine bao gồm SJS, TEN, chứng phát ban bởi thuốc kết hợp với tăng bạch cầu ưa acid do dị ứng, hoặc chứng phát ban mụn mủ cấp tính ít nghiêm trọng (AGEP) và phát ban dát sẩn.
Không đủ dữ liệu củng cố cho khuyến cáo tiến hành thử nghiệm sự hiện diện của gen đồng vị HLA-A*3101 ở bệnh nhân trước khi khởi đầu điều trị với oxcarbazepine. Kiểm tra di truyền không khuyến cáo tiến hành cho bệnh nhân đang dùng Trileptal, bởi vì nguy cơ của SJS, TEN, DRESS và phát ban dát sản giới hạn phạm vi trong vài tháng đầu điều trị, bất kể tình trạng của HLA-A*3101.
Giới hạn của tầm soát di truyền
Kết quả của tầm soát di truyền không bao giờ thay thế cho cảnh giác lâm sàng thích hợp và quản lý bệnh nhân. Nhiều bệnh nhân Châu Á dương tính với HLA-B*1502 và điều trị bằng Trileptal không bị SJS/TEN và bệnh nhân âm tính với HLA-B*1502 bất kì chủng tộc nào vẫn có thể bị SJS/TEN. Tương tự với các bệnh nhân dương tính HLAA*3101 và dùng Trileptal không bị SJS, TEN, DRESS, AGEP hoặc phát ban dát sẩn và các bệnh nhân âm tính HLA-A*3101 bất kì chủng tộc nào vẫn có thể bị các phản ứng phụ nặng trên da. Vai trò của các yếu tố tiềm năng khác trong sự phát triển và bệnh suất từ các phản ứng phụ trên da này ví dụ như liều AED, sự tuân thủ, sử dụng đồng thời với các thuốc khác, các bệnh khác đi kèm và mức độ giám sát về da chưa được nghiên cứu.
6. Sử dụng thuốc cho phụ nữ có thai và cho con bú
Phụ nữ có thai
Tóm tắt nguy cơ
Con của các bà mẹ động kinh dễ bị rối loạn phát triển, bao gồm dị tật. Dùng oxcarbazepine trong thai kỳ cho thấy thuốc này có thể gây dị tật nghiêm trọng khi sinh, tuy dữ liệu về số lượng còn hạn chế. Các dị tật bẩm sinh thường gặp nhất quan sát thấy khi điều trị với oxcarbazepine là khiếm khuyết vách ngăn thất trái, khiếm khuyết vách ngăn nhĩ thất, hở hàm ếch với sứt môi, hội chứng Down, loạn sản xương hông (một bên và hai bên), xơ cứng củ và dị tật bẩm sinh tại. Dựa trên dữ liệu trong một danh sách đăng ký mang thai ở Bắc Mỹ, tỷ lệ dị tật bẩm sinh nghiêm trọng, được định nghĩa là các bất thường cấu trúc cần phẫu thuật, dùng thuốc hoặc thẩm mỹ, được chẩn đoán trong vòng 12 tuần sau sinh ở các bà mẹ dùng oxcarbazepine ở ba tháng đầu thai kỳ là 2% (95% khoảng tin cậy: 0,6 đến 5,1%). Khi so sánh với những phụ nữ mang thai không dùng bất kỳ một thuốc chống động kinh nào, nguy cơ tương đối (RR) bị dị tật bẩm sinh phụ nữ mang thai dùng oxcarbazepine là 1,6 (95% khoảng tin cậy: 0,46 đến 5,7).
Cân nhắc trên lâm sàng
Cần cân nhắc các trường hợp sau đây:
- Khi phụ nữ đang thời kỳ dùng Trileptal mà có thai, hoặc định có thai, hoặc khi
nhu cầu khởi đầu dùng Trilental tăng lên trong khi mang thai, thì phải cân nhắc rất kỹ giữa lợi ích dùng thuốc và nguy cơ gây dị dạng cho thai. Điều này đặc biệt quan trọng trong 3 tháng đầu của thai kỳ. • Nên dùng các liều tối thiểu mà có hiệu lực điều trị. • Với phụ nữ ở tuổi sinh đẻ, nếu có thể được, nên dùng Trileptal là đơn trị liệu.
Bệnh nhân cần được cảnh báo về sự tăng nguy cơ gây dị dạng ở thai và cần được kiểm tra về bệnh tật trước khi sinh.
Trong suốt thai kỳ, không nên ngừng một thuốc chống động kinh có hiệu quả, vì sự tăng nặng bệnh sẽ có hại cho cả mẹ và thai.
Theo dõi và phòng ngừa
Thuốc chống động kinh có thể gây thiếu hụt acid folic, là nguyên nhân có thể gây bất thường cho thai. Trước và trong thai kỳ, khuyến cáo nên bổ sung acid folic cho người mang thai. Do những thay đổi về sinh lý trong quá trình mang thai, nồng độ trong huyết tương của chất chuyển hóa có hoạt tính của oxcarbazepine, dẫn xuất 10-monohydroxy (MHD) có thể giảm dần trong suốt thai kỳ. Được khuyến cáo rằng đáp ứng lâm sàng nên được theo dõi cẩn thận ở những phụ nữ điều trị bằng Trilental trong khi mang thai và việc xác định sự thay đổi của nồng độ MHD huyết tương nên được xem xét để đảm bảo rằng việc kiểm soát cơn động kinh một cách thỏa đáng được duy trì trong suốt thai kỳ (xem phần LIÊU DÙNG VÀ CÁCH DÙNG, ĐẶC TÍNH DƯỢC ĐỘNG HỌC và phần ĐẶC TÍNH DƯỢC LỰC HỌC). Nồng độ MHD huyết tương sau sinh có thể cũng cần được xem xét theo dõi đặc biệt trong trường hợp việc sử dụng thuốc tăng lên trong khi mang thai.
Ở trẻ mới sinh
Đã có báo cáo về rối loạn chảy máu ở trẻ sơ sinh do mẹ dùng thuốc chống động kinh. Để thận trọng, nên có biện pháp phòng ngừa bằng cách cho mẹ dùng vitamin K trong một số tuần cuối của thai kỳ và cả cho trẻ sơ sinh. Oscarbazepine và chất chuyển hóa có hoạt tính (là MHD) qua được hàng rào nhau thai. Nồng độ MHD trong huyết tương của trẻ sơ sinh và của mẹ là tương đương trong một trường hợp.
Thuốc chống động kinh có thể gây thiếu hụt acid folic, là nguyên nhân có thể gây bất thường cho thai. Trước và trong thai kỳ, khuyến cáo nên bổ sung acid folic cho người mang thai. Do những thay đổi về sinh lý trong quá trình mang thai, nồng độ trong huyết tương của chất chuyển hóa có hoạt tính của oxcarbazepine, dẫn xuất 10-monohydroxy (MHD) có thể giảm dần trong suốt thai kỳ. Được khuyến cáo rằng đáp ứng lâm sàng nên được theo dõi cẩn thận ở những phụ nữ điều trị bằng Trilental trong khi mang thai và việc xác định sự thay đổi của nồng độ MHD huyết tương nên được xem xét để đảm bảo rằng việc kiểm soát cơn động kinh một cách thỏa đáng được duy trì trong suốt thai kỳ (xem phần LIÊU DÙNG VÀ CÁCH DÙNG, ĐẶC TÍNH DƯỢC ĐỘNG HỌC và phần ĐẶC TÍNH DƯỢC LỰC HỌC). Nồng độ MHD huyết tương sau sinh có thể cũng cần được xem xét theo dõi đặc biệt trong trường hợp việc sử dụng thuốc tăng lên trong khi mang thai.
Ở trẻ mới sinh
Đã có báo cáo về rối loạn chảy máu ở trẻ sơ sinh do mẹ dùng thuốc chống động kinh. Để thận trọng, nên có biện pháp phòng ngừa bằng cách cho mẹ dùng vitamin K trong một số tuần cuối của thai kỳ và cả cho trẻ sơ sinh. Oscarbazepine và chất chuyển hóa có hoạt tính (là MHD) qua được hàng rào nhau thai. Nồng độ MHD trong huyết tương của trẻ sơ sinh và của mẹ là tương đương trong một trường hợp.
Dữ liệu trên động vật
Các nghiên cứu chuẩn về độc tính sinh sản ở loài gặm nhấm và thỏ cho thấy thuốc có tác dụng làm tăng tỉ lệ chết của phôi và một phần làm chậm phát triển thai và/hoặc chậm lớn ở con sau khi sinh nếu dùng liều độc cho vật mẹ. Ghi nhận tăng dị dạng ở thai chuột cống ở 1 trong 8 nghiên cứu về độc tính phôi thai, được tiến hành với oxcarbazepine hoặc MHD khi dùng với liều cũng gây độc cho mẹ. Bằng chứng từ tất cả các nghiên cứu trên động vật cho thấy oxcarbazepine có tiềm năng nhỏ gây quái thai ở những liều dùng cho người. Tuy nhiên các nghiên cứu trên động vật không đủ để loại trừ ảnh hưởng gây quái thai của oxcarbazepine. Phụ nữ cho con bú
Tóm tắt nguy cơ
Oxacarbazepine và chất chuyển hóa có hoạt tính của nó (MHD) được bài tiết vào sữa mẹ. Nồng độ thuốc trong sữa mẹ bằng 50% nồng độ trong huyết tương được tìm thấy đối với cả hai chất. Chưa rõ các ảnh hưởng đối với trẻ phơi nhiễm Trilental theo con đường này. Vì vậy, không nên dùng Trilental trong thời gian cho con bú.
Khả năng sinh sản
|Tránh thai
Khuyến cáo phụ nữ có khả năng mang thai sử dụng biện pháp tránh thai có hiệu quả cao (tốt nhất là không có hormon, ví dụ dụng cụ cấy trong tử cung) trong khi điều trị bằng
Trileptal. Trileptal có thể dẫn đến mất hiệu quả điều trị của các thuốc tránh thai đường | uống chứa ethinylestradiol (EE) và levonorgestrel (LNG) (xem CẢNH BÁO VÀ THẬN TRỌNG và TƯƠNG TÁC THUỐC).
Vô sinh Không có dữ liệu trên người về khả năng sinh sản.
Ở chuột, khả năng sinh sản ở cả hai giới đều không bị ảnh hưởng bởi oxcarbazepine | hoặc MHD ở liều uống tương ứng lên đến 150 mg và 450 mg/kg/ngày. Tuy nhiên, gián
đoạn chu kỳ sinh sản, giảm số lượng thể vàng, cả cấy và phối sống đã quan sát thấy trên động vật cái ở liều cao nhất của MHD.
Tóm tắt nguy cơ
Con của các bà mẹ động kinh dễ bị rối loạn phát triển, bao gồm dị tật. Dùng oxcarbazepine trong thai kỳ cho thấy thuốc này có thể gây dị tật nghiêm trọng khi sinh, tuy dữ liệu về số lượng còn hạn chế. Các dị tật bẩm sinh thường gặp nhất quan sát thấy khi điều trị với oxcarbazepine là khiếm khuyết vách ngăn thất trái, khiếm khuyết vách ngăn nhĩ thất, hở hàm ếch với sứt môi, hội chứng Down, loạn sản xương hông (một bên và hai bên), xơ cứng củ và dị tật bẩm sinh tại. Dựa trên dữ liệu trong một danh sách đăng ký mang thai ở Bắc Mỹ, tỷ lệ dị tật bẩm sinh nghiêm trọng, được định nghĩa là các bất thường cấu trúc cần phẫu thuật, dùng thuốc hoặc thẩm mỹ, được chẩn đoán trong vòng 12 tuần sau sinh ở các bà mẹ dùng oxcarbazepine ở ba tháng đầu thai kỳ là 2% (95% khoảng tin cậy: 0,6 đến 5,1%). Khi so sánh với những phụ nữ mang thai không dùng bất kỳ một thuốc chống động kinh nào, nguy cơ tương đối (RR) bị dị tật bẩm sinh phụ nữ mang thai dùng oxcarbazepine là 1,6 (95% khoảng tin cậy: 0,46 đến 5,7).
Cân nhắc trên lâm sàng
Cần cân nhắc các trường hợp sau đây:
- Khi phụ nữ đang thời kỳ dùng Trileptal mà có thai, hoặc định có thai, hoặc khi
nhu cầu khởi đầu dùng Trilental tăng lên trong khi mang thai, thì phải cân nhắc rất kỹ giữa lợi ích dùng thuốc và nguy cơ gây dị dạng cho thai. Điều này đặc biệt quan trọng trong 3 tháng đầu của thai kỳ. • Nên dùng các liều tối thiểu mà có hiệu lực điều trị. • Với phụ nữ ở tuổi sinh đẻ, nếu có thể được, nên dùng Trileptal là đơn trị liệu.
Bệnh nhân cần được cảnh báo về sự tăng nguy cơ gây dị dạng ở thai và cần được kiểm tra về bệnh tật trước khi sinh.
Trong suốt thai kỳ, không nên ngừng một thuốc chống động kinh có hiệu quả, vì sự tăng nặng bệnh sẽ có hại cho cả mẹ và thai.
Theo dõi và phòng ngừa
Thuốc chống động kinh có thể gây thiếu hụt acid folic, là nguyên nhân có thể gây bất thường cho thai. Trước và trong thai kỳ, khuyến cáo nên bổ sung acid folic cho người mang thai. Do những thay đổi về sinh lý trong quá trình mang thai, nồng độ trong huyết tương của chất chuyển hóa có hoạt tính của oxcarbazepine, dẫn xuất 10-monohydroxy (MHD) có thể giảm dần trong suốt thai kỳ. Được khuyến cáo rằng đáp ứng lâm sàng nên được theo dõi cẩn thận ở những phụ nữ điều trị bằng Trilental trong khi mang thai và việc xác định sự thay đổi của nồng độ MHD huyết tương nên được xem xét để đảm bảo rằng việc kiểm soát cơn động kinh một cách thỏa đáng được duy trì trong suốt thai kỳ (xem phần LIÊU DÙNG VÀ CÁCH DÙNG, ĐẶC TÍNH DƯỢC ĐỘNG HỌC và phần ĐẶC TÍNH DƯỢC LỰC HỌC). Nồng độ MHD huyết tương sau sinh có thể cũng cần được xem xét theo dõi đặc biệt trong trường hợp việc sử dụng thuốc tăng lên trong khi mang thai.
Ở trẻ mới sinh
Đã có báo cáo về rối loạn chảy máu ở trẻ sơ sinh do mẹ dùng thuốc chống động kinh. Để thận trọng, nên có biện pháp phòng ngừa bằng cách cho mẹ dùng vitamin K trong một số tuần cuối của thai kỳ và cả cho trẻ sơ sinh. Oscarbazepine và chất chuyển hóa có hoạt tính (là MHD) qua được hàng rào nhau thai. Nồng độ MHD trong huyết tương của trẻ sơ sinh và của mẹ là tương đương trong một trường hợp.
Thuốc chống động kinh có thể gây thiếu hụt acid folic, là nguyên nhân có thể gây bất thường cho thai. Trước và trong thai kỳ, khuyến cáo nên bổ sung acid folic cho người mang thai. Do những thay đổi về sinh lý trong quá trình mang thai, nồng độ trong huyết tương của chất chuyển hóa có hoạt tính của oxcarbazepine, dẫn xuất 10-monohydroxy (MHD) có thể giảm dần trong suốt thai kỳ. Được khuyến cáo rằng đáp ứng lâm sàng nên được theo dõi cẩn thận ở những phụ nữ điều trị bằng Trilental trong khi mang thai và việc xác định sự thay đổi của nồng độ MHD huyết tương nên được xem xét để đảm bảo rằng việc kiểm soát cơn động kinh một cách thỏa đáng được duy trì trong suốt thai kỳ (xem phần LIÊU DÙNG VÀ CÁCH DÙNG, ĐẶC TÍNH DƯỢC ĐỘNG HỌC và phần ĐẶC TÍNH DƯỢC LỰC HỌC). Nồng độ MHD huyết tương sau sinh có thể cũng cần được xem xét theo dõi đặc biệt trong trường hợp việc sử dụng thuốc tăng lên trong khi mang thai.
Ở trẻ mới sinh
Đã có báo cáo về rối loạn chảy máu ở trẻ sơ sinh do mẹ dùng thuốc chống động kinh. Để thận trọng, nên có biện pháp phòng ngừa bằng cách cho mẹ dùng vitamin K trong một số tuần cuối của thai kỳ và cả cho trẻ sơ sinh. Oscarbazepine và chất chuyển hóa có hoạt tính (là MHD) qua được hàng rào nhau thai. Nồng độ MHD trong huyết tương của trẻ sơ sinh và của mẹ là tương đương trong một trường hợp.
Dữ liệu trên động vật
Các nghiên cứu chuẩn về độc tính sinh sản ở loài gặm nhấm và thỏ cho thấy thuốc có tác dụng làm tăng tỉ lệ chết của phôi và một phần làm chậm phát triển thai và/hoặc chậm lớn ở con sau khi sinh nếu dùng liều độc cho vật mẹ. Ghi nhận tăng dị dạng ở thai chuột cống ở 1 trong 8 nghiên cứu về độc tính phôi thai, được tiến hành với oxcarbazepine hoặc MHD khi dùng với liều cũng gây độc cho mẹ. Bằng chứng từ tất cả các nghiên cứu trên động vật cho thấy oxcarbazepine có tiềm năng nhỏ gây quái thai ở những liều dùng cho người. Tuy nhiên các nghiên cứu trên động vật không đủ để loại trừ ảnh hưởng gây quái thai của oxcarbazepine. Phụ nữ cho con bú
Tóm tắt nguy cơ
Oxacarbazepine và chất chuyển hóa có hoạt tính của nó (MHD) được bài tiết vào sữa mẹ. Nồng độ thuốc trong sữa mẹ bằng 50% nồng độ trong huyết tương được tìm thấy đối với cả hai chất. Chưa rõ các ảnh hưởng đối với trẻ phơi nhiễm Trilental theo con đường này. Vì vậy, không nên dùng Trilental trong thời gian cho con bú.
Khả năng sinh sản
|Tránh thai
Khuyến cáo phụ nữ có khả năng mang thai sử dụng biện pháp tránh thai có hiệu quả cao (tốt nhất là không có hormon, ví dụ dụng cụ cấy trong tử cung) trong khi điều trị bằng
Trileptal. Trileptal có thể dẫn đến mất hiệu quả điều trị của các thuốc tránh thai đường | uống chứa ethinylestradiol (EE) và levonorgestrel (LNG) (xem CẢNH BÁO VÀ THẬN TRỌNG và TƯƠNG TÁC THUỐC).
Vô sinh Không có dữ liệu trên người về khả năng sinh sản.
Ở chuột, khả năng sinh sản ở cả hai giới đều không bị ảnh hưởng bởi oxcarbazepine | hoặc MHD ở liều uống tương ứng lên đến 150 mg và 450 mg/kg/ngày. Tuy nhiên, gián
đoạn chu kỳ sinh sản, giảm số lượng thể vàng, cả cấy và phối sống đã quan sát thấy trên động vật cái ở liều cao nhất của MHD.
7. Khả năng lái xe và vận hành máy móc
Các phản ứng bất lợi như chóng mặt, buồn ngủ, mất điều hòa, nhìn đôi, nhìn mờ, rối loạn thị giác, giảm natri huyết và giảm ý thức đã được báo cáo với Trileptal (danh sách đầy đủ các phản ứng bất lợi xem phần PHẢN ỨNG BẤT LỢI), đặc biệt ở giai đoạn bắt đầu điều trị, hoặc giai đoạn chuyển đổi khi chỉnh liều (thường gặp hơn trong giai đoạn tăng liều). Vì vậy cần cảnh báo bệnh nhân khi lái xe và vận hành máy móc.
8. Tác dụng không mong muốn
Tóm tắt dữ liệu an toàn Những phản ứng có hại hay gặp nhất gồm buồn ngủ, nhức đầu, choáng váng, nhìn đôi, buồn nôn, nôn, mệt mỏi, gặp ở > 10% bệnh nhân.
Trong các thử nghiệm lâm sàng, các biến cố bất lợi (AE) thường ở mức độ từ nhẹ tới trung bình, có tính chất thoáng qua và hay gặp hơn khi khởi đầu điều trị.
Phân tích biểu đồ tác dụng không mong muốn theo hệ cơ quan là dựa vào các hiện tượng có hại từ các thử nghiệm lâm sàng được đánh giá có liên quan tới Trileptal. Ngoài ra, các báo cáo có ý nghĩa lâm sàng về kinh nghiệm có hại từ các chương trình với bệnh nhân được xác định và kinh nghiệm khi đưa thuốc ra thị trường cũng được tính đến.
Bảng tóm tắt tổng hợp các phản ứng bất lợi từ các thử nghiệm lâm sàng
Các phản ứng bất lợi từ các thử nghiệm lâm sàng (Bảng 2) được liệt kê theo hệ thống phân loại cơ quan MedDRA. Trong mỗi hệ thống cơ quan, phản ứng bất lợi được xếp hạng theo tần suất, với phản ứng có tần suất cao nhất đứng trước. Trong mỗi nhóm tần suất, phản ứng bất lợi được xếp theo thứ tự giảm dần mức độ nghiêm trọng. Thêm vào đó, nhóm tần suất tương ứng được xếp theo qui ước sau (CIOMS III): rất thường gặp ( >1/10), thơngf gặp ( >1/100, < 1/10), ít gặp ( >1/1000, ,1/100), hiếm gặp ( > 1/10000, < 1/1000), rất hiếm gặp ( <1/10000), bao. gồm cả các báo cáo riêng lẻ
Các phản ứng bất lợi của thuốc
Rối loạn máu và hệ bạch huyết
Ít gặp
Giảm bạch cầu.
Rất hiếm gặp
Suy tủy xương, thiếu máu bất sản, mất bạch cầu hạt, giảm toàn thể huyết cầu, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu trung tính.
Rối loạn hệ miễn dịch
Rất hiếm gặp
Phản ứng phản vệ, quá mẫn cảm (bao gồm quá mẫn cảm nhiều cơ quan) được đặc trưng bởi các biểu hiện như nổi ban, sốt. Các cơ quan hoặc hệ thống khác có thể bị ảnh hưởng như máu và hệ bạch huyết (ví dụ tăng bạch cầu ưa eosin, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu, bệnh hạch bạch huyết, lách to), gan (ví dụ: viêm gan, các xét nghiệm bất thường về chức năng gan), cơ và khớp (ví dụ: sưng khớp, đau cơ, đau khớp), hệ thần kinh (ví dụ: bệnh não-gan), thận (ví dụ: suy thận, viêm thận kẽ, protein niệu), phổi (ví dụ: phù phổi, hen, co thắt phế quản, bệnh phổi kẽ, khó thở), phù mạch.
Rối loạn nội tiết
Thường gặp
Tăng cân.
Rất hiếm gặp
Suy giáp.
Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng
Thường gặp
Hạ natri máu.
Rất hiếm gặp
Hạ natri máu liên quan với các dấu hiệu và triệu chứng như co giật, bệnh não, giảm ý thức, lú lẫn, (xem thêm Rối loạn hệ thần kinh để rõ thêm các phản ứng bất lợi), suy giáp, rối loạn thị giác (ví dụ nhìn mờ), nôn, buồn nôn, thiếu hụt acid folic.
Rối loạn tâm thần
Hay gặp
Kích động (ví dụ: căng thẳng thần kinh), cảm xúc không ôn định, tình trạng lú lẫn, trầm cảm, vô cảm.
Rối loạn hệ thần kinh
Rất thường gặp
Buồn ngủ, nhức đầu, chóng mặt.
Thường gặp
Mất điều hòa, run, rung giật nhãn cầu, rối loạn sự chú ý, mất trí nhớ. Rối loạn mắt
Rất thường gặp
Song thị
Thường gặp
Nhìn mờ, rối loạn thị giác.
Rối loạn tại và mề đạo
Thường gặp
Chóng mặt.
Rối loạn tim Rất hiếm gặp
Blọck nhĩ thất, loạn nhịp.
Rối loạn mạch
Rất hiếm gặp
Tăng huyết áp.
Rối loạn tiêu hóa
Rất thường gặp
Nôn, buồn nôn.
Thường gặp
Tiêu chảy, đau bụng, táo bón.
Rất hiếm gặp
Viêm tụy và/hoặc tăng lipase và/hoặc tăng amylase.
Rối loạn gan mật
Rất hiếm gặp
Viêm gan.
Rối loạn da và mô dưới da
Thường gặp
Nổi ban, rụng lông tóc, mụn trứng cá.
Ít gặp
Nổi mề đay.
Rất hiếm gặp
Hội chứng Stevens-Johnson, hoại tử biểu bì nhiễm độc (hội chứng Lyell), phù mạch, ban đỏ đa hình.
Rối loạn cơ xương, mô liên kết và xương
Rất hiếm gặp
Lupus ban đỏ hệ thống.
Rối loạn toàn thân và tình trạng tại chỗ dùng thuốc
Rất thường gặp
Mệt mỏi.
Thường gặp
Suy nhược. Xét nghiệm
Ít gặp
Tăng men gan, tăng phosphatase kiềm trong máu.
Rất hiếm gặp
Tăng amylase, tăng lipase.
Trong khi dùng Trileptal, rất hiếm gặp hạ natri-máu có ý nghĩa lâm sàng (natri < 125 mmol/lít). Thường gặp trong vòng 3 tháng đầu điều trị, mặc dù có những bệnh nhân bị hạ natri-huyết thanh < 125 mmol/lít lần đầu tiên sau hơn 1 năm khởi đầu điều trị (xem mục CẢNH BÁO VÀ THẬN TRỌNG).
Trong các thử nghiệm lâm sàng ở trẻ em từ 1 tháng tuổi tới dưới 4 tuổi, phản ứng có hại hay gặp nhất là buồn ngủ, gặp ở khoảng 11% bệnh nhân. Những phản ứng có hại với
tần số > 1% và < 10% (thường gặp) là: thất điều, kích ứng, nôn, ngủ lịm, mệt mỏi, rung giật nhãn cầu, run, giảm thèm ăn và tăng acid uric-máu.
Tác dụng không mong muốn ghi nhận từ các báo cáo tự phát và các trường hợp trong y văn (chưa biết tần suất) Các tác dụng không mong muốn sau đã được ghi nhận từ kinh nghiệm hậu mãi của Trilental thông qua các báo cáo tự phát và báo cáo trong y văn. Do những tác dụng không mong muốn này được báo cáo tự nguyện từ nguồn bệnh có cỡ mẫu không xác định nên không thể ước lượng chính xác được tần suất, vì vậy mục này sẽ được xếp loại là chưa biết tần suất. Những tác dụng không muốn được liệt kê dưới đây theo phân loại hệ cơ quan của MedDRA. Trong mỗi hệ cơ quan, ADRs được ghi nhận theo trình tự giảm dần về độ nghiêm trọng. Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng Hội chứng tiết ADH không thích hợp, với dấu hiệu và triệu chứng như thờ ơ, buồn nôn, chóng mặt, giảm thẩm thấu huyết thanh (máu), nôn, nhức đầu, lú lẫn hoặc các dấu hiệu và triệu chứng thần kinh khác. Rối loạn da và mô dưới da Phát ban do thuốc với tăng bạch cầu eosin và các triệu chứng hệ thống (DRESS), ngoại ban mụn mủ toàn thân cấp tính (AGEP). Chấn thương, ngộ độc và các biến chứng phẫu thuật
Chấn thương, ngộ độc và các biến chứng phẫu thuật Té ngã. Rối loạn hệ thần kinh Rối loạn ngôn ngữ (bao gồm loạn vận ngôn), thường gặp hơn khi tăng liều Trileptal. Rối loại hệ cơ xương và mô liên kết Đã có báo cáo về tình trạng giảm mật độ khoáng ở xương, thiếu xương, loãng xương và gãy xương ở bệnh nhân điều trị lâu dài với Trileptal. Cơ chế oxcarbazepine ảnh hưởng đến hệ xương vẫn chưa được xác định
Trong các thử nghiệm lâm sàng, các biến cố bất lợi (AE) thường ở mức độ từ nhẹ tới trung bình, có tính chất thoáng qua và hay gặp hơn khi khởi đầu điều trị.
Phân tích biểu đồ tác dụng không mong muốn theo hệ cơ quan là dựa vào các hiện tượng có hại từ các thử nghiệm lâm sàng được đánh giá có liên quan tới Trileptal. Ngoài ra, các báo cáo có ý nghĩa lâm sàng về kinh nghiệm có hại từ các chương trình với bệnh nhân được xác định và kinh nghiệm khi đưa thuốc ra thị trường cũng được tính đến.
Bảng tóm tắt tổng hợp các phản ứng bất lợi từ các thử nghiệm lâm sàng
Các phản ứng bất lợi từ các thử nghiệm lâm sàng (Bảng 2) được liệt kê theo hệ thống phân loại cơ quan MedDRA. Trong mỗi hệ thống cơ quan, phản ứng bất lợi được xếp hạng theo tần suất, với phản ứng có tần suất cao nhất đứng trước. Trong mỗi nhóm tần suất, phản ứng bất lợi được xếp theo thứ tự giảm dần mức độ nghiêm trọng. Thêm vào đó, nhóm tần suất tương ứng được xếp theo qui ước sau (CIOMS III): rất thường gặp ( >1/10), thơngf gặp ( >1/100, < 1/10), ít gặp ( >1/1000, ,1/100), hiếm gặp ( > 1/10000, < 1/1000), rất hiếm gặp ( <1/10000), bao. gồm cả các báo cáo riêng lẻ
Các phản ứng bất lợi của thuốc
Rối loạn máu và hệ bạch huyết
Ít gặp
Giảm bạch cầu.
Rất hiếm gặp
Suy tủy xương, thiếu máu bất sản, mất bạch cầu hạt, giảm toàn thể huyết cầu, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu trung tính.
Rối loạn hệ miễn dịch
Rất hiếm gặp
Phản ứng phản vệ, quá mẫn cảm (bao gồm quá mẫn cảm nhiều cơ quan) được đặc trưng bởi các biểu hiện như nổi ban, sốt. Các cơ quan hoặc hệ thống khác có thể bị ảnh hưởng như máu và hệ bạch huyết (ví dụ tăng bạch cầu ưa eosin, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu, bệnh hạch bạch huyết, lách to), gan (ví dụ: viêm gan, các xét nghiệm bất thường về chức năng gan), cơ và khớp (ví dụ: sưng khớp, đau cơ, đau khớp), hệ thần kinh (ví dụ: bệnh não-gan), thận (ví dụ: suy thận, viêm thận kẽ, protein niệu), phổi (ví dụ: phù phổi, hen, co thắt phế quản, bệnh phổi kẽ, khó thở), phù mạch.
Rối loạn nội tiết
Thường gặp
Tăng cân.
Rất hiếm gặp
Suy giáp.
Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng
Thường gặp
Hạ natri máu.
Rất hiếm gặp
Hạ natri máu liên quan với các dấu hiệu và triệu chứng như co giật, bệnh não, giảm ý thức, lú lẫn, (xem thêm Rối loạn hệ thần kinh để rõ thêm các phản ứng bất lợi), suy giáp, rối loạn thị giác (ví dụ nhìn mờ), nôn, buồn nôn, thiếu hụt acid folic.
Rối loạn tâm thần
Hay gặp
Kích động (ví dụ: căng thẳng thần kinh), cảm xúc không ôn định, tình trạng lú lẫn, trầm cảm, vô cảm.
Rối loạn hệ thần kinh
Rất thường gặp
Buồn ngủ, nhức đầu, chóng mặt.
Thường gặp
Mất điều hòa, run, rung giật nhãn cầu, rối loạn sự chú ý, mất trí nhớ. Rối loạn mắt
Rất thường gặp
Song thị
Thường gặp
Nhìn mờ, rối loạn thị giác.
Rối loạn tại và mề đạo
Thường gặp
Chóng mặt.
Rối loạn tim Rất hiếm gặp
Blọck nhĩ thất, loạn nhịp.
Rối loạn mạch
Rất hiếm gặp
Tăng huyết áp.
Rối loạn tiêu hóa
Rất thường gặp
Nôn, buồn nôn.
Thường gặp
Tiêu chảy, đau bụng, táo bón.
Rất hiếm gặp
Viêm tụy và/hoặc tăng lipase và/hoặc tăng amylase.
Rối loạn gan mật
Rất hiếm gặp
Viêm gan.
Rối loạn da và mô dưới da
Thường gặp
Nổi ban, rụng lông tóc, mụn trứng cá.
Ít gặp
Nổi mề đay.
Rất hiếm gặp
Hội chứng Stevens-Johnson, hoại tử biểu bì nhiễm độc (hội chứng Lyell), phù mạch, ban đỏ đa hình.
Rối loạn cơ xương, mô liên kết và xương
Rất hiếm gặp
Lupus ban đỏ hệ thống.
Rối loạn toàn thân và tình trạng tại chỗ dùng thuốc
Rất thường gặp
Mệt mỏi.
Thường gặp
Suy nhược. Xét nghiệm
Ít gặp
Tăng men gan, tăng phosphatase kiềm trong máu.
Rất hiếm gặp
Tăng amylase, tăng lipase.
Trong khi dùng Trileptal, rất hiếm gặp hạ natri-máu có ý nghĩa lâm sàng (natri < 125 mmol/lít). Thường gặp trong vòng 3 tháng đầu điều trị, mặc dù có những bệnh nhân bị hạ natri-huyết thanh < 125 mmol/lít lần đầu tiên sau hơn 1 năm khởi đầu điều trị (xem mục CẢNH BÁO VÀ THẬN TRỌNG).
Trong các thử nghiệm lâm sàng ở trẻ em từ 1 tháng tuổi tới dưới 4 tuổi, phản ứng có hại hay gặp nhất là buồn ngủ, gặp ở khoảng 11% bệnh nhân. Những phản ứng có hại với
tần số > 1% và < 10% (thường gặp) là: thất điều, kích ứng, nôn, ngủ lịm, mệt mỏi, rung giật nhãn cầu, run, giảm thèm ăn và tăng acid uric-máu.
Tác dụng không mong muốn ghi nhận từ các báo cáo tự phát và các trường hợp trong y văn (chưa biết tần suất) Các tác dụng không mong muốn sau đã được ghi nhận từ kinh nghiệm hậu mãi của Trilental thông qua các báo cáo tự phát và báo cáo trong y văn. Do những tác dụng không mong muốn này được báo cáo tự nguyện từ nguồn bệnh có cỡ mẫu không xác định nên không thể ước lượng chính xác được tần suất, vì vậy mục này sẽ được xếp loại là chưa biết tần suất. Những tác dụng không muốn được liệt kê dưới đây theo phân loại hệ cơ quan của MedDRA. Trong mỗi hệ cơ quan, ADRs được ghi nhận theo trình tự giảm dần về độ nghiêm trọng. Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng Hội chứng tiết ADH không thích hợp, với dấu hiệu và triệu chứng như thờ ơ, buồn nôn, chóng mặt, giảm thẩm thấu huyết thanh (máu), nôn, nhức đầu, lú lẫn hoặc các dấu hiệu và triệu chứng thần kinh khác. Rối loạn da và mô dưới da Phát ban do thuốc với tăng bạch cầu eosin và các triệu chứng hệ thống (DRESS), ngoại ban mụn mủ toàn thân cấp tính (AGEP). Chấn thương, ngộ độc và các biến chứng phẫu thuật
Chấn thương, ngộ độc và các biến chứng phẫu thuật Té ngã. Rối loạn hệ thần kinh Rối loạn ngôn ngữ (bao gồm loạn vận ngôn), thường gặp hơn khi tăng liều Trileptal. Rối loại hệ cơ xương và mô liên kết Đã có báo cáo về tình trạng giảm mật độ khoáng ở xương, thiếu xương, loãng xương và gãy xương ở bệnh nhân điều trị lâu dài với Trileptal. Cơ chế oxcarbazepine ảnh hưởng đến hệ xương vẫn chưa được xác định
9. Tương tác với các thuốc khác
Thuốc ngừa thai hormon
Bệnh nhân nữ ở tuổi sinh đẻ cần được cảnh báo là khi phối hợp Trileptal với các hormon ngừa thai có thể làm mất tác dụng ngừa thai (xem phần TƯƠNG TÁC THUỐC và phần PHỤ NỮ CÓ THAI, CHO CON BÚ VÀ KHẢ NĂNG SINH SẢN). Khi dùng Trileptal, khuyến cáo nên sử dụng các biện pháp ngừa thai không phải hormon.
Rượu
Cần thận trọng khi dùng rượu với Trileptal do có thể tăng tác dụng làm buồn ngủ.
Tác dụng khi ngừng dùng thuốc
Cũng như với mọi thuốc chống động kinh, cần ngừng Trileptal dần dần theo từng mức độ, để giảm thiểu nguy cơ tăng tần số co giật.
TƯƠNG TÁC THUỐC
Ức chế enzym Oxcarbazepine được đánh giá ở các microsom gan người để xác định khả năng ức chế các enzyme cytochrome P450 chính chịu trách nhiệm đối với việc chuyển hóa các thuốc khác. Kết quả cho thấy rằng oxcarbazepine và sản phẩm chuyển hóa có hoạt tính dược lý của thuốc (dẫn xuất monohydroxy, MHD) ức chế CYP2C19. Vì vậy có thể có tương tác khi phối hợp liều cao Trileptal với các thuốc được chuyển hóa bởi CYP2C19 (ví dụ phenobarbital, phenytoin, xem dưới đây). Ở một số bệnh nhân được điều trị bằng Trileptal và các thuốc được chuyển hóa qua CYP2C19 có thể cần giảm liều của thuốc dùng phối hợp. Ở microsom gan người, oxcarbazepine và MHD có ít hoặc không có khả năng hoạt động như là các chất ức chế đối với các enzyme sau: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1, CYP4A9 và CYP4A11.
Cảm ứng enzym
In vitro và in vivo oxcarbazepine và MHD gây cảm ứng cytochrome CYP3A4 và CYP3A5 chịu trách nhiệm trong việc chuyển hóa các chất đối kháng dihydropyridine calcium và các thuốc tránh thai đường uống, và thuốc chống động kinh (ví dụ carbamazepine) dẫn đến kết quả làm giảm nồng độ huyết tương của những thuốc này (xem dưới đây). Mức giảm về nồng độ trong huyết tương cũng quan sát được ở các thuốc khác được chuyển hóa chủ yếu bởi CYP3A4 và CYP3A5, ví dụ các thuốc ức chế
miễn dịch (như ciclosporin). In vitro, oxcarbazepine và MHD là những chất gây cảm ứng yếu enzym UDPglucuronyl transferase và vì vậy in vivo không chắc những chất này có ảnh hưởng tới tác dụng của các thuốc được bài tiết chủ yếu bằng con đường liên hợp qua xúc tác của UDP-glucuronyl-transferase (ví dụ: acid valproic, lamotrigine). Nhưng ngay cả khi oxcarbazepine và MHD chỉ là chất gây cảm ứng yếu UDP-glucuronyl-transferase, thì cũng vẫn cần dùng liều cao hơn của các thuốc phối hợp với Trileptal mà lại được chuyển hóa qua CYP3A4 hoặc qua liên hợp (UDP-glucuronyl-transferase). Khi ngừng dùng Trileptal, cần giảm liều của thuốc phối hợp. Những nghiên cứu về cảm ứng enzym trên tế bào gan người đã xác định là oxcarbazepine và MHD là những chất cảm ứng yếu của các isoenzym của phân họ CYP2B và CYP3A4. Chưa rõ tác dụng gây cảm ứng của oxcarbazepine/MHD lên các isoenzym CYP khác. Các thuốc chống động kinh và các thuốc cảm ứng enzym Những tương tác có khả năng xảy ra giữa Trileptal và các thuốc chống động kinh khác (AED) đã được đánh giá qua các nghiên cứu lâm sàng. Tác dụng của những tương tác này đối với diện tích dưới đường cong nồng độ (AUCs) trung bình và nồng độ tối thiểu (Cmin) được tổng kết ở dưới đây:
- Thuốc chống động kinh phối hợp với Carbamazepine
Ảnh hưởng của Trileptal tới thuốc chống động kinh nồng độ: Giảm 0-22% Ảnh hưởng của thuốc chống động kinh tới MHD: Giảm 40%
- Thuốc chống động kinh phối hợp với Clobazam
Ảnh hưởng của Trileptal tới thuốc chống động kinh nồng độ: Chưa nghiên cứu
Ảnh hưởng của thuốc chống động kinh tới MHD: Không ảnh hưởng
- Thuốc chống động kinh phối hợp với Felbamate
Ảnh hưởng của Trileptal tới thuốc chống động kinh nồng độ: Chưa nghiên cứu
Ảnh hưởng của thuốc chống động kinh tới MHD: Không ảnh hưởng
- Thuốc chống động kinh phối hợp với Phenobarbital
Ảnh hưởng của Trileptal tới thuốc chống động kinh nồng độ: Tăng 14-15%
Ảnh hưởng của thuốc chống động kinh tới MHD: Giảm 30-31%
- Thuốc chống động kinh phối hợp với Phenytoin
Ảnh hưởng của Trileptal tới thuốc chống động kinh nồng độ: Tăng 0-40%
Ảnh hưởng của thuốc chống động kinh tới MHD: Giảm 29-35%
- Thuốc chống động kinh phối hợp với Valproic acid
Ảnh hưởng của Trileptal tới thuốc chống động kinh nồng độ: Không ảnh hưởng
Ảnh hưởng của thuốc chống động kinh tới MHD: Giảm 0-18%
- Thuốc chống động kinh phối hợp với Lamotrigine
Ảnh hưởng của Trileptal tới thuốc chống động kinh nồng độ: Không ảnh hưởng
Ảnh hưởng của thuốc chống động kinh tới MHD: Không ảnh hưởng
In vivo, nồng độ huyết tương của phenytoin tăng tới 40% khi Trileptal được cho dùng với liều 1.200 mg/ngày. Vì vậy, khi dùng liều Trileptal cao hơn 1.200 mg/ngày trong quá trình điều trị bổ trợ, cần giảm liều phenytoin (xem phần LIỀU DÙNG VÀ CÁCH DÙNG). Tuy nhiên, sự tăng nồng độ phenobarbital là thấp (15%) khi được dùng cùng với Trileptal.
Những chất gây cảm ứng mạnh các enzyme cytochrome P450 và/ hoặc enzym UDPglucuronyl-transferase (ví dụ: rifampicin, carbamazepine, phenytoin và phenobarbital) đã được thấy là làm giảm nồng độ huyết tương của MHD (29-49%).
Chưa quan sát thấy sự tự cảm ứng đối với Trileptal. Các thuốc tránh thai hormon Trileptal được thấy là có tác dụng đối với hai thành phần, ethinylestradiol (EE) và levonorgestrel (LNG), trong một thuốc tránh thai dùng đường uống. Các giá trị trung bình AUC của EE giảm 48-52% và của LNG giảm 32-52%. Những nghiên cứu với các thuốc tránh thai đường uống hoặc cấy khác chưa được tiến hành. Vì vậy, việc dùng đồng thời Trileptal với các thuốc tránh thai hormon có thể làm những thuốc tránh thai này giảm hiệu lực (xem phần CẢNH BÁO VÀ THẬN TRỌNG và phần PHỤ NỮ CÓ THAI, CHO CON BÚ VÀ KHẢ NĂNG SINH SẢN).
Các thuốc đối kháng Calcium Sau khi dùng đồng thời nhiều lần với Trileptal, các giá trị AUC của felodipine bị giảm 28%. Tuy nhiên, nồng độ huyết tương vẫn giữ ở mức được khuyến cáo cho điều trị.
Mặt khác, verapamil làm giảm 20% nồng độ huyết tương của MHD. Sự giảm nồng độ huyết tương này của MHD không được xem là có liên quan về lâm sàng.
Các tương tác thuốc khác Cimetidine, erythromycine và dextropropoxyphene không ảnh hưởng tới dược động học của MHD, còn viloxazine chỉ gây những thay đổi nhỏ đối với nồng độ huyết tương của MHD (cao hơn khoảng 10% nếu dùng đồng thời nhiều lần). Những kết quả với warfarin cho thấy không có chứng cớ nào về tương tác thuốc khi dùng đồng thời một lần hoặc nhiều lần với Trileptal.
Tính tương kỵ
Do không có các nghiên cứu về tính tương ky của thuốc, không nên trộn lẫn thuốc này với các thuốc khác.
Bệnh nhân nữ ở tuổi sinh đẻ cần được cảnh báo là khi phối hợp Trileptal với các hormon ngừa thai có thể làm mất tác dụng ngừa thai (xem phần TƯƠNG TÁC THUỐC và phần PHỤ NỮ CÓ THAI, CHO CON BÚ VÀ KHẢ NĂNG SINH SẢN). Khi dùng Trileptal, khuyến cáo nên sử dụng các biện pháp ngừa thai không phải hormon.
Rượu
Cần thận trọng khi dùng rượu với Trileptal do có thể tăng tác dụng làm buồn ngủ.
Tác dụng khi ngừng dùng thuốc
Cũng như với mọi thuốc chống động kinh, cần ngừng Trileptal dần dần theo từng mức độ, để giảm thiểu nguy cơ tăng tần số co giật.
TƯƠNG TÁC THUỐC
Ức chế enzym Oxcarbazepine được đánh giá ở các microsom gan người để xác định khả năng ức chế các enzyme cytochrome P450 chính chịu trách nhiệm đối với việc chuyển hóa các thuốc khác. Kết quả cho thấy rằng oxcarbazepine và sản phẩm chuyển hóa có hoạt tính dược lý của thuốc (dẫn xuất monohydroxy, MHD) ức chế CYP2C19. Vì vậy có thể có tương tác khi phối hợp liều cao Trileptal với các thuốc được chuyển hóa bởi CYP2C19 (ví dụ phenobarbital, phenytoin, xem dưới đây). Ở một số bệnh nhân được điều trị bằng Trileptal và các thuốc được chuyển hóa qua CYP2C19 có thể cần giảm liều của thuốc dùng phối hợp. Ở microsom gan người, oxcarbazepine và MHD có ít hoặc không có khả năng hoạt động như là các chất ức chế đối với các enzyme sau: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1, CYP4A9 và CYP4A11.
Cảm ứng enzym
In vitro và in vivo oxcarbazepine và MHD gây cảm ứng cytochrome CYP3A4 và CYP3A5 chịu trách nhiệm trong việc chuyển hóa các chất đối kháng dihydropyridine calcium và các thuốc tránh thai đường uống, và thuốc chống động kinh (ví dụ carbamazepine) dẫn đến kết quả làm giảm nồng độ huyết tương của những thuốc này (xem dưới đây). Mức giảm về nồng độ trong huyết tương cũng quan sát được ở các thuốc khác được chuyển hóa chủ yếu bởi CYP3A4 và CYP3A5, ví dụ các thuốc ức chế
miễn dịch (như ciclosporin). In vitro, oxcarbazepine và MHD là những chất gây cảm ứng yếu enzym UDPglucuronyl transferase và vì vậy in vivo không chắc những chất này có ảnh hưởng tới tác dụng của các thuốc được bài tiết chủ yếu bằng con đường liên hợp qua xúc tác của UDP-glucuronyl-transferase (ví dụ: acid valproic, lamotrigine). Nhưng ngay cả khi oxcarbazepine và MHD chỉ là chất gây cảm ứng yếu UDP-glucuronyl-transferase, thì cũng vẫn cần dùng liều cao hơn của các thuốc phối hợp với Trileptal mà lại được chuyển hóa qua CYP3A4 hoặc qua liên hợp (UDP-glucuronyl-transferase). Khi ngừng dùng Trileptal, cần giảm liều của thuốc phối hợp. Những nghiên cứu về cảm ứng enzym trên tế bào gan người đã xác định là oxcarbazepine và MHD là những chất cảm ứng yếu của các isoenzym của phân họ CYP2B và CYP3A4. Chưa rõ tác dụng gây cảm ứng của oxcarbazepine/MHD lên các isoenzym CYP khác. Các thuốc chống động kinh và các thuốc cảm ứng enzym Những tương tác có khả năng xảy ra giữa Trileptal và các thuốc chống động kinh khác (AED) đã được đánh giá qua các nghiên cứu lâm sàng. Tác dụng của những tương tác này đối với diện tích dưới đường cong nồng độ (AUCs) trung bình và nồng độ tối thiểu (Cmin) được tổng kết ở dưới đây:
- Thuốc chống động kinh phối hợp với Carbamazepine
Ảnh hưởng của Trileptal tới thuốc chống động kinh nồng độ: Giảm 0-22% Ảnh hưởng của thuốc chống động kinh tới MHD: Giảm 40%
- Thuốc chống động kinh phối hợp với Clobazam
Ảnh hưởng của Trileptal tới thuốc chống động kinh nồng độ: Chưa nghiên cứu
Ảnh hưởng của thuốc chống động kinh tới MHD: Không ảnh hưởng
- Thuốc chống động kinh phối hợp với Felbamate
Ảnh hưởng của Trileptal tới thuốc chống động kinh nồng độ: Chưa nghiên cứu
Ảnh hưởng của thuốc chống động kinh tới MHD: Không ảnh hưởng
- Thuốc chống động kinh phối hợp với Phenobarbital
Ảnh hưởng của Trileptal tới thuốc chống động kinh nồng độ: Tăng 14-15%
Ảnh hưởng của thuốc chống động kinh tới MHD: Giảm 30-31%
- Thuốc chống động kinh phối hợp với Phenytoin
Ảnh hưởng của Trileptal tới thuốc chống động kinh nồng độ: Tăng 0-40%
Ảnh hưởng của thuốc chống động kinh tới MHD: Giảm 29-35%
- Thuốc chống động kinh phối hợp với Valproic acid
Ảnh hưởng của Trileptal tới thuốc chống động kinh nồng độ: Không ảnh hưởng
Ảnh hưởng của thuốc chống động kinh tới MHD: Giảm 0-18%
- Thuốc chống động kinh phối hợp với Lamotrigine
Ảnh hưởng của Trileptal tới thuốc chống động kinh nồng độ: Không ảnh hưởng
Ảnh hưởng của thuốc chống động kinh tới MHD: Không ảnh hưởng
In vivo, nồng độ huyết tương của phenytoin tăng tới 40% khi Trileptal được cho dùng với liều 1.200 mg/ngày. Vì vậy, khi dùng liều Trileptal cao hơn 1.200 mg/ngày trong quá trình điều trị bổ trợ, cần giảm liều phenytoin (xem phần LIỀU DÙNG VÀ CÁCH DÙNG). Tuy nhiên, sự tăng nồng độ phenobarbital là thấp (15%) khi được dùng cùng với Trileptal.
Những chất gây cảm ứng mạnh các enzyme cytochrome P450 và/ hoặc enzym UDPglucuronyl-transferase (ví dụ: rifampicin, carbamazepine, phenytoin và phenobarbital) đã được thấy là làm giảm nồng độ huyết tương của MHD (29-49%).
Chưa quan sát thấy sự tự cảm ứng đối với Trileptal. Các thuốc tránh thai hormon Trileptal được thấy là có tác dụng đối với hai thành phần, ethinylestradiol (EE) và levonorgestrel (LNG), trong một thuốc tránh thai dùng đường uống. Các giá trị trung bình AUC của EE giảm 48-52% và của LNG giảm 32-52%. Những nghiên cứu với các thuốc tránh thai đường uống hoặc cấy khác chưa được tiến hành. Vì vậy, việc dùng đồng thời Trileptal với các thuốc tránh thai hormon có thể làm những thuốc tránh thai này giảm hiệu lực (xem phần CẢNH BÁO VÀ THẬN TRỌNG và phần PHỤ NỮ CÓ THAI, CHO CON BÚ VÀ KHẢ NĂNG SINH SẢN).
Các thuốc đối kháng Calcium Sau khi dùng đồng thời nhiều lần với Trileptal, các giá trị AUC của felodipine bị giảm 28%. Tuy nhiên, nồng độ huyết tương vẫn giữ ở mức được khuyến cáo cho điều trị.
Mặt khác, verapamil làm giảm 20% nồng độ huyết tương của MHD. Sự giảm nồng độ huyết tương này của MHD không được xem là có liên quan về lâm sàng.
Các tương tác thuốc khác Cimetidine, erythromycine và dextropropoxyphene không ảnh hưởng tới dược động học của MHD, còn viloxazine chỉ gây những thay đổi nhỏ đối với nồng độ huyết tương của MHD (cao hơn khoảng 10% nếu dùng đồng thời nhiều lần). Những kết quả với warfarin cho thấy không có chứng cớ nào về tương tác thuốc khi dùng đồng thời một lần hoặc nhiều lần với Trileptal.
Tính tương kỵ
Do không có các nghiên cứu về tính tương ky của thuốc, không nên trộn lẫn thuốc này với các thuốc khác.
10. Dược lý
Cơ chế tác dụng (MOA)
Hoạt tính dược học của Trileptal (hay oxcarbazepine) chủ yếu được phát huy qua sản phẩm chuyển hóa (MHD) của Oscarbazepine (xem “DƯỢC ĐỘNG HỌC” - Biến đổi sinh học/chuyển hóa). Cơ chế hoạt động của oxcarbazepine và MHD được cho là chủ yếu dựa trên việc chọn các kênh natri nhạy cảm điện thế, do đó làm ổn định màng thần kinh bị tăng hưng phấn, ức chế sự kích thích lặp lại ở tế bào thần kinh và giảm bớt sự lan tỏa của các xung động qua synap thần kinh. Ngoài ra, độ dẫn kali tăng và sự điều biến của các kênh calci hoạt hóa điện thế cao cũng có thể góp phần vào các tác dụng chống co giật của thuốc. Không có tương tác thuốc quan trọng nào với các vị trí thụ thể điều hòa thần kinh hoặc chất dẫn truyền thần kinh.
Đặc tính dược lực học
Oscarbazepine và sản phẩm chuyển hóa có hoạt tính của nó (MHD) đều có khả năng chống co giật mạnh và hiệu quả trên súc vật. Chúng bảo vệ các loài gặm nhấm chống được co cứng-co giật toàn thể, ở một mức độ thấp hơn, các cơn động kinh rung giật, và làm mất hoặc giảm tần suất của các cơn động kinh cục bộ thường xuyên mãn tính trên khỉ Rhesus được cấy những mảnh aluminium. Không có sự dung nạp (ví dụ: suy giảm hoạt động chống co giật) đối với các cơn động kinh co cứng-co giật được quan sát thấy trên chuột nhắt và chuột cống được điều trị hàng ngày trong 5 ngày hoặc trong 4 tuần bằng oxcarbazepine hoặc MHD.
Hoạt tính dược học của Trileptal (hay oxcarbazepine) chủ yếu được phát huy qua sản phẩm chuyển hóa (MHD) của Oscarbazepine (xem “DƯỢC ĐỘNG HỌC” - Biến đổi sinh học/chuyển hóa). Cơ chế hoạt động của oxcarbazepine và MHD được cho là chủ yếu dựa trên việc chọn các kênh natri nhạy cảm điện thế, do đó làm ổn định màng thần kinh bị tăng hưng phấn, ức chế sự kích thích lặp lại ở tế bào thần kinh và giảm bớt sự lan tỏa của các xung động qua synap thần kinh. Ngoài ra, độ dẫn kali tăng và sự điều biến của các kênh calci hoạt hóa điện thế cao cũng có thể góp phần vào các tác dụng chống co giật của thuốc. Không có tương tác thuốc quan trọng nào với các vị trí thụ thể điều hòa thần kinh hoặc chất dẫn truyền thần kinh.
Đặc tính dược lực học
Oscarbazepine và sản phẩm chuyển hóa có hoạt tính của nó (MHD) đều có khả năng chống co giật mạnh và hiệu quả trên súc vật. Chúng bảo vệ các loài gặm nhấm chống được co cứng-co giật toàn thể, ở một mức độ thấp hơn, các cơn động kinh rung giật, và làm mất hoặc giảm tần suất của các cơn động kinh cục bộ thường xuyên mãn tính trên khỉ Rhesus được cấy những mảnh aluminium. Không có sự dung nạp (ví dụ: suy giảm hoạt động chống co giật) đối với các cơn động kinh co cứng-co giật được quan sát thấy trên chuột nhắt và chuột cống được điều trị hàng ngày trong 5 ngày hoặc trong 4 tuần bằng oxcarbazepine hoặc MHD.
11. Quá liều và xử trí quá liều
Một số trường hợp cá biệt về quá liều đã được báo cáo. Liều tối đa đã được dùng là khoảng 48.000 mg. Dấu hiệu và triệu chứng Tình trạng mất cân bằng dịch và điện giải: hạ natri máu. Rối loạn thị giác: song thị, co đồng tử, mờ mắt. Rối loạn hệ tiêu hóa: buồn nôn, nôn, tăng vận động dạ dày. Rối loạn toàn thân và tình trạng tại chỗ dùng thuốc: mệt mỏi. Xét nghiệm: giảm tần số hô hấp, kéo dài khoảng QT.
Rối loạn hệ thần kinh trung ương: uể oải và buồn ngủ, chóng mặt, rung giật nhãn cầu, mất điều hòa, run, rối loạn phối hợp (bất thường phối hợp), co giật, đau đầu, hôn mê, mất ý thức, rối loạn vận động. Rối loạn tâm thần: gây hấn, kích động, tình trạng lú lẫn. Rối loạn mạch: hạ huyết áp. Rối loạn hô hấp, ngực và trung thất: khó thở Xử trí Không có thuốc giải độc đặc hiệu. Việc điều trị triệu chứng và hỗ trợ nên được tiến hành thích hợp. Việc loại bỏ thuốc bằng rửa dạ dày và/hoặc bất hoạt thuốc bằng than hoạt nên được xem xét.
Rối loạn hệ thần kinh trung ương: uể oải và buồn ngủ, chóng mặt, rung giật nhãn cầu, mất điều hòa, run, rối loạn phối hợp (bất thường phối hợp), co giật, đau đầu, hôn mê, mất ý thức, rối loạn vận động. Rối loạn tâm thần: gây hấn, kích động, tình trạng lú lẫn. Rối loạn mạch: hạ huyết áp. Rối loạn hô hấp, ngực và trung thất: khó thở Xử trí Không có thuốc giải độc đặc hiệu. Việc điều trị triệu chứng và hỗ trợ nên được tiến hành thích hợp. Việc loại bỏ thuốc bằng rửa dạ dày và/hoặc bất hoạt thuốc bằng than hoạt nên được xem xét.
12. Bảo quản
Bảo quản ở nhiệt độ phòng < 30°C. Bảo quản thuốc trong bao bì còn nguyên
