Viên nén UNITREXATES 2,5mg hộp 10 vỉ x 10 viên

Mỗi viên nén chứa:
Methotrexat………………………2,5mg
Tá dược: Lactose monohydrate, tinh bột ngô, hydroxypropyl cellulose, magnesi stearate, povidon, natri lauryl sulfat, tinh bột natri glycolat, màu vàng số 4 (tartrazin).

Ung thư lá nuôi (Ung thư dạ con, U tuyến màng đệm, chửa trứng), bệnh bạch cầu.
Viêm khớp dạng thấp.
Bệnh vảy nến dạng nặng mà các phương pháp điều trị khác không đáp ứng được.

Bệnh bạch cầu
• Uống liều Methotrexat 3,3mg/m2/ngày + Prednison 60mg/m2/ngày trong 4-6 tuần.
• Liều duy trì: uống hoặc tiêm bắp liều 30mg/m2 mỗi tuần chia 2 lần hoặc tiêm tĩnh mạch liều 2,5mg/kg mỗi 14 ngày.
Bệnh ung thư lá nuôi
• Liều uống: 10- 30mg/ngày x5 ngày. Lặp lại đợt điều trị sau một khoảng thời gian 7-12 ngày khi các dấu hiệu của độc tính không còn.
Viêm khớp dạng thấp
• Liều uống: 7,5- 20mg một lần trong tuần hoặc chia liều thành 3 lần, mỗi lần cách nhau 12 giờ
Bệnh vảy nến
• Liều uống: 7,5- 20mg một lần trong tuần hoặc chia liều thành 3 lần, mỗi lần cách nhau 12 giờ.

Methotrexate chống chỉ định với những bệnh nhân sau:
• Bệnh nhân có tiền sử quá mẫn cảm với thuốc.
• Bệnh nhân bị suy gan, suy thận nặng.
• Bệnh nhân có hội chứng suy giảm miễn dịch.
• Bệnh nhân có rối loạn tạo máu trước như giảm sản tủy xương, giảm bạch cầu , giảm tiểu cầu hoặc thiếu máu nghiêm trọng .
• Bệnh nhân bị tràn dịch phế mạc và cổ trướng (tràn dịch phế mạc và cổ trướng kéo dài có thể làm gia tăng độc tính).
• Đối với bệnh nhân bị bệnh vảy nến hoặc viêm khớp dạng thấp, chống chỉ định trong những trường hợp sau: nghiện rượu, bệnh gan do rượu, hoặc những bệnh gan mãn tính khác
• Phụ nữ mang thai và cho con bú.

Methotrexate cần được sử dụng thận trọng ở những bệnh nhân sau:
• Bệnh nhân suy thận (sự đào thải thuốc có thể bị chậm lại).
• Bệnh nhân suy gan
• Bệnh nhân tiêu chảy hoặc bệnh viêm loét đường tiêu hóa (nội tạng bị thủng có thể gây viêm và chảy máu ruột non dẫn đến tử vong)
• Bệnh nhân bị loét dạ dày hoặc viêm loét kết tràng.
• Bệnh nhân bị rối loạn huyết học.
• Bệnh nhân giảm sản tủy xương
• Bệnh nhân bị bệnh thủy đậu (có thể xảy ra suy nhược cơ thể đe dọa tính mạng)
• Bệnh nhân bị biến chứng của nhiễm khuẩn.
• Bệnh nhân bị rối loạn tâm thần.
• Người cao tuổi và trẻ em

Nghiên cứu trên động vật, methotrexat được báo cáo gây quái thai, do đó không dùng ở phụ nữ có thai hoặc phụ nữ nghi ngờ mang thai.
Methotrexat bài tiết vào sữa mẹ gây ảnh hưởng cho trẻ em bú sữa mẹ, bởi vậy không cho con bú khi người mẹ dùng methotrexat

Tác dụng phụ trên hệ thần kinh trung ương như mệt mỏi, chóng mặt có thể xảy ra khi điều trị với methotrexat do đó có thể ảnh hưởng đến khả năng lái xe và vận hành máy móc.

- ADR loại I: Thường xảy ra khi dùng liều thấp chữa viêm khớp hoặc bệnh vảy nến, hay gặp nhất là buồn nôn, tăng enzyme gan trong huyết tương.
Thường gặp, ADR > 1/100
• Toàn thân: Đau đầu, chóng mặt.
• Tiêu hóa: Viêm miệng, buồn nôn, tiêu chảy, nôn, chán ăn.
• Gan: Tăng rõ rõ rệt enzyme gan
• Da: Rụng tóc, phản ứng da (phù da).
• Phản ứng khác: Tăng nguy cơ nhiễm khuẩn.
Ít gặp, 1/1000 • Máu: Chảy máu mũi, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu.
• Da: ngứa.
• Hô hấp: Xơ phổi, viêm phổi.
• Sinh dục- tiết niệu: Loét âm đạo.
Hiếm gặp, ADR < 1/100
• Toàn thân: Liệt dương
• Thần kinh trung ương: Lú lẫn, trầm cảm.
• Phản ứng khác: Giảm tình dục.
Chú giải:
Các yếu tố nguy cơ gây độc cho gan là béo phì, đái tháo đường và suy giảm chức năng thận.
Bệnh phổi do methotrexate là biến chứng nặng có thể xảy ra bất cứ lúc nào trong quá trình điều trị, kể cả ở liều thấp 7,5mg/tuần, nhiễm độc phổi không phải luôn luôn được hồi phục. Các triệu chứng ở phổi như ho khan cần cảnh giác và khám xét, ngừng điều trị cho đến khi phổi không còn bị nhiễm độc. Đã có tử vong do methotrexate gây ra bệnh phổi kẽ mạn tính. Những thay đổi ở phổi trong khi điều trị viêm khớp dạng thấp bằng methotrexate cũng có thể là biểu hiện của bản thân bệnh đó.
Nên dùng liều thử 2,5mg trước khi bắt đầu liệu pháp duy trì đầy đủ để xem người bệnh có phản ứng đặc ứng không. Cần kiểm tra công thức máu trước khi điều trị, nhắc lại sau 1 tuần điều trị và sau đó mỗi tháng một lần.
Chụp phổi trước khi điều trị và trong trường hợp nghi ngờ nhiễm độc phổi.
Sinh thiết gan đối với nhiều trường hợp sau khi người bệnh dùng đến tổng liều 2g; 6- 18 tháng/lần hoặc sinh thiết lại sau khi đợt điều trị tiếp theo đạt 2g.
- ADR loại II: thường xảy ra khi dùng liều cao chống ung thư. Tần số và mức độ nặng phụ thuộc vào liều dùng, thời gian điều trị và đường dùng. Dùng acid folinic khi điều trị liều cao methotrexate có thể làm mất hoặc giảm thiểu một số phản ứng có hại. Ngừng dùng thuốc trong một thời gian đối với một số trường hợp giảm bạch cầu. Thuốc giải độc acid folinic 10mg/m2 tiêm tĩnh mạch hoặc uống cứ 6 giờ/lần cho đến khi nồng độ methotrexate trong máu giảm xuống dưới 5 x 10 -8 mol/lít.
Thường gặp, ADR >1/100
• Máu: Ức chế tủy xương gây giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, thiếu máu ngay cả với liều thấp.
• Tiêu hóa: Viêm miệng, buồn nôn, nôn, tiêu chảy, chán ăn.
• Da: Phát ban đỏ, ngứa, mày đay.
• Gan: Viêm gan sau khi dùng liều cao, kéo dài; tăng transaminase hồi phục sau khi tiêm liều duy nhất.
• Sinh dục- tiết niệu: Giảm chức năng thận, đặc biệt khi dùng liều cao.
Ít gặp, 1/1000• Toàn thân: Phản ứng dị ứng, ức chế miễn dịch
• Tiêu hóa: chảy máu và loét dạ dày, viêm ruột.
• Da: Ban đỏ, ngứa, mày đay, rụng tóc sau điều trị liều cao kéo dài, mẫn cảm ánh sáng.
• Gan: Xơ hóa, xơ gan (cả ở liều thấp), hay xảy ra khi dùng quá 12 ngày mỗi tháng; tăng enzyme gan không nhiễm độc gan khi dùng liều thấp, dùng dưới 12 ngày mỗi tháng.
• Cơ xương: Loãng xương.
• Thần kinh: Động kinh, co giật, đau đầu sau khi dùng liều cao.
• Sinh dục- tiết niệu: Giảm khả năng sinh sản, ngộ độc sinh sản dưới dạng hình thành khuyết tật, ức chế sinh tinh trùng, giảm tinh trùng nhất thời, rối loạn kinh nguyệt, vô sinh, giảm chức năng thận.
• Mắt: Viêm kết mạc.
• Các phản ứng khác: Tăng tác dụng độc của liệu pháp phóng xạ.
Hiếm gặp: ADR <1/1000
• Toàn thân: Chóng mặt.
• Tuần hoàn: Viêm mạch ở tay và chân.
• Thần kinh trung ương: Lú lẫn và trầm cảm.
• Hô hấp:Viêm phổi kẽ, ho khan, khó thở, sốt ( cũng gặp cả khi dùng liều thấp kéo dài)
• Thần kinh: Co giật, động kinh, đau đầu, bệnh não sau khi dùng liều.
• Các phản ứng khác: Liệt dương.
• Bệnh phổi do dùng methotrexat là biến chứng đe dọa tính mạng có thể xảy ra bất cứ lúc nào trong khi điều trị. Ho khan, đột ngột hoặc kéo dài có thể nghi là nhiễm độc phổi. Phải ngừng điều trị và khám người bệnh.
Hướng dẫn cách xử trí ADR
Súc miệng luôn bằng dung dịch acid folinic làm giảm viêm miệng. Các phản ứng có hại trên hệ thần kinh thường hồi phục sau khi giảm liều hoặc ngừng dùng thuốc. Kiềm hóa nước tiểu và tiếp nước đầy đủ 3 lít/ngày để tránh lắng đọng ở thận. Sau khi dùng liều cao chức năng thận có thể bị giảm, gây ra giảm thải trừ methotrexat làm tăng nồng độ thuốc và có thể dẫn đến ngộ độc. Ở người bệnh giảm chức năng gan, tác dụng có hại của methotrexat, nhất là viêm miệng có thể nặng thêm.
Thông báo cho bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.

Thuốc cạnh tranh với vị trí gắn trên protein và các acid hữu cơ yếu
Vì thế methotrexate gắn kết một phần với protein huyết tương, độc tính của thuốc có thể gia tăng do sự cạnh tranh gắn kết của một số thuốc như salicylate, sulfonamide, sulfonylurea, phenytoin, phenylbutazon, tetracyclin, chloramphenicol và acid aminobenzoic. Cần thận trọng khi sử dụng các thuốc này ở người đang điều trị bằng methotrexat. ngoài ra, khả năng các acid hữu cơ yếu, trong đó có salicylate, có thể làm chậm sự đào thải của methotrexat và tăng sự tích lũy thuốc.
Thuốc kháng viêm không steroid(NSAID)
Độc tính nghiêm trọng đôi khi gây tử vong (bao gồm độc tính huyết học và độc tính trên hệ tiêu hóa) đã xảy ra khi dùng NSAID (như indomethacin, ketoprofen) đồng thời với methotrexat ( đặc biệt ở liều cao ) ở những bệnh nhân có khối u ác tính khác nhau , bệnh vảy nên hoặc viêm khớp dạng thấp . Độc tính liên quan đến nồng độ cao và kéo dài của methotrexat trong huyết tương. Cơ chế chính của tương tác vẫn còn đang được nghiên cứu, nhưng có ý kiến cho rằng NSAID có thể ức chế sự đào thải qua thận của methotrexat, có thể do giảm tưới máu thận bằng cách ức chế sự tổng hợp prostaglandin thận hoặc cạnh tranh đào thải qua thận.
Nên tránh sử dụng NSAID ở bệnh nhân đang điều trị methotrexat liều cao (như trong các trường hợp điều trị khối u). Nguy cơ khi dùng đồng thời NSAID và chế độ điều trị methotrexat liều thấp không liên tục (5-15 mg mỗi tuần) chưa được chứng minh đầy đủ. Tuy nhiên, cần thận trọng khi sử dụng đồng thời NSAID và methotrexat tăng và kéo dài trong huyết tương có thể làm tăng độc tính của thuốc. Chế độ điều trị không liên tục cũng được sử dụng trong điều trị bệnh vảy nến và liều của methotrexat theo phát đồ này thường cao hơn khi điều trị viêm khớp dạng thấp, do đó nhiều khả năng xảy ra độc tính khi sử dụng đồng thời với NSAID; độc tính nghiêm trọng, trong đó có 1 trường hợp tử vong đã được ghi nhận ở một số người bệnh vảy nến điều trị đồng thời NSAID và methotrexat.
Kháng sinh nhóm penicillin
Sử dụng đồng thời với các kháng sinh nhóm penicillin (như amoxicillin, carbenicillin, mezlocillin) có thể làm giảm độ thanh thải thận của methotrexat, do sự ức chế bài tiết ở ống thận.
Ở bệnh nhân điều trị methotrexat liều thấp hoặc cao đồng thời với kháng sinh nhóm penicillin đã ghi nhận trường hợp nồng độ methotrexat trong huyết tương gây độc tính trên huyết học và độc tính trên đường tiêu hóa. Bệnh nhân cần được theo dõi chặt chẽ khi sử dụng đồng thời các thước này.
Các tương tác khác
Không nên sử dụng những thuốc có đặc tính dược lý tương tự như pyrimethamin ở bệnh nhân đang điều trị bằng methotrexat.
Cần thận trọng khi sử dụng co-trimoxazol ở bệnh nhân đang điều trị bằng methotrexat, vì các sulfonamide có thể cạnh tranh với methotrexat ở vị trí gắn kết với protein huyết tương làm gia tăng nồng độ methotrexat tự do.
Không nên tiêm vaccin dạng virus sống ở bệnh nhân điều trị bằng methotrexat. Đã ghi nhận ít nhất 1 trường hợp nhiễm khuẩn do tiêm vaccin đậu mùa ở bệnh nhân đang điều trị bằng methotrexat. Tuy đáp ứng kháng thể với vaccin chứa virus bất hoạt không phải là tối ưu, nhưng vẫn có thể đạt được sự bảo vệ một phần hoặc hoàn toàn và những vaccin này có thể sử dụng nếu cần thiết ở bệnh nhân điều trị bằng methotrexat.
Có ý kiến cho rằng các chế phẩm chứa acid folic bao gồm các chế phẩm vitamin có thể làm giảm hiệu quả của methotrexat và không nên sử dụng ở bệnh nhân đang điều trị bằng methotrexat; tuy nhiên, chưa có những nghiên cứu lâm sàng chứng minh hay loại trừ giả thiết này.
Sử dụng methotrexat đồng thời với các thuốc có khả năng gây độc gan (như retinoid, azathioprine, sulfasalazin) có thể làm gia tăng độc tính trên gan, bệnh nhân cần được theo dõi chặt chẽ khi sử dụng các thuốc này.
Methotrexat có thể làm giảm độ thanh thải của theophylline; nồng độ của theophylline trong huyết tương cần được theo dõi cẩn thận ở bệnh nhân dùng đồng thời theophylline và methotrexat.

Methotrexate là chất kháng acid folic có tác dụng chống ung thư. Thuốc ức chế acid folic chuyển thành acid tetrahydrofolic, do có ái lực với enzym dihydrofolat reductase mạnh hownacid folic nội sinh. Sinh tổng hợp DNA bị ức chế và giảm phân bị ngừng lại, do vậy methotrexate ức chế đặc hiệu pha S. Các mô tăng sinh mạnh như các tế bào ác tính phân chia nhanh, tủy xương, tế bào thai nhi, biểu mô da, biểu mô miệng và màng nhầy ruột là những tế bào nhạy cảm nhất với methotrexate.
Methotrexate có tác dụng ức chế miễn dịch được sử dụng trong điều trị viêm khớp dạng thấp. Cơ chế chế chữa viêm khớp dạng thấp gồm tác dụng ức chế miễn dịch và / hoặc tác dụng chống viêm.
Tác dụng ức chế miễn dịch cũng được sử dụng để ngăn chặn phản ứng chống lại mảnh ghép của vật chủ sau cấy ghép tủy xương.

Biểu hiện: Loét niêm mạc miệng thường là dấu hiệu sớm của nhiễm độc, nhưng một số người bệnh bị ức chế tủy xương trước hoặc cùng với loét miệng.
Xử trí: Dùng leucovorin calci càng sớm càng tốt, trong giờ đầu tiên không được tiêm leucovorin vào ống tủy sống. Leucovorin dùng chậm sau 1 giờ ít có tác dụng. Liều leucovorin thường bằng hoặc cao hơn liều methotrexat đã dùng. Khi dùng methotrexat liều cao hoặc quá liều, có thể dùng leucovorin truyền tĩnh mạch tới liều 75mg trong 12 giờ. Sau đó dùng với liều 12mg tiêm bắp, dùng 4 liều, cứ 6 giờ một lần.
Trong trường hợp quá liều nghiêm trọng, bù nước và kiềm hóa nước tiểu có thể được thực hiện để ngăn ngừa sự kết tủa của thuốc và/ hoặc các chất chuyển hóa trong ống thận. Thẩm phân máu và phúc mạc thường không hiệu quả trong việc cải thiện sự thải trừ methotrexat.

Bảo quản trong bao bì kín. Ở nhiệt độ phòng không quá 30°C.