Capecitabin

Capecitabin hầu như không có tác dụng dược lý cho đến khi được chuyển thành 5-fluorouracil (5-FU - một thuốc chống chuyển hóa) trong cơ thể. 5-FU được tạo ra từ capecitabin trong nhiều mô ung thư có nồng độ cao hơn so với 5-FU được tạo ra trong các mô xung quanh nên giảm độc tính toàn thân. 

Ở tế bào lành và tế bào ung thư, 5-FU được chuyển hóa thành 5-fluoro-2'-deoxyuridin 5'-monophosphat (FdUMP) và 5-fluorouridin triphosphat (FUTP). Những chất chuyển hóa này gây độc tế bào thông qua hai cơ chế khác nhau. Thứ nhất, FdUMP và đồng yếu tố folat (N5-10-methylentetrahydrofolat) gắn vào thymidylat synthase (TS) bằng liên kết đồng hóa trị để tạo ra phức hợp bậc ba dẫn đến ức chế sự tạo thành thymidylat từ 2’-deoxyuridylat. Thymidylat là tiền chất của thymidin triphosphat-chất cần thiết để tổng hợp DNA. Do đó sự thiếu hụt thymidylat dẫn đến ức chế phân chia tế bào. Thứ hai, FUTP có thể gắn vào RNA thay cho uridin triphosphat, tạo ra RNA sai lạc nên ảnh hưởng lên quá trình xử lý RNA và sự tổng hợp protein. 

Capecitabin có tác dụng lên các khối u ghép khác loài kháng fluorouracil; cho thấy có sự kháng chéo không hoàn toàn giữa hai thuốc này. 

Các thông số dược động học của capecitabin có thể ảnh hưởng bởi chủng tộc người và độ tuổi. Theo một nghiên cứu, C_max và AUC của capecitabin giảm lần lượt 36% và 24% ở người Nhật Bản so với người da trắng. 

Hấp thu: Capecitabin được hấp thu tốt qua đường tiêu hóa với ít nhất 70% liều capecitabin uống vào được hấp thu. Cmax của capecitabin đạt sau khoảng 1,5 giờ(T_max) còn nồng độ đỉnh của 5-FU đạt được sau 2 giờ. Theo một nghiên cứu, C_max và AUC của 5-FU có sự khác nhau rất lớn giữa các cá thể (lớn hơn 85%). Thức ăn làm giảm tốc độ và mức hấp thu dẫn tới C_max và AUC của capetacibin giảm lần lượt 60% và 35%; C_max và AUC của 5-FU giảm lần lượt là 43% và 21%. Thức ăn cũng làm T_max của capecitabin và 5-FU cũng tăng thêm 1,5 giờ. 

Phân bố: Capecitabin và các chất chuyển hóa được phân bố ở khối u, ở niêm mạc ruột, huyết tương, gan và các mô khác. Thực nghiệm trên động vật cho thấy thuốc và các chất chuyển hóa không dễ dàng qua hàng rào máu - não. Không rõ thuốc hoặc các chất chuyển hóa có được phân bố vào dịch não tủy, mô não, sữa mẹ hay nhau thai ở người hay không. Nồng độ 5-FU ở khối u cao hơn nồng độ ở các mô lành xung quanh, ở huyết tương hoặc ở các cơ. Tỷ lệ gắn vào protein huyết tương (chủ yếu là Albumin) là dưới 60% và không phụ thuộc liều. 

Chuyển hóa: Tại gan, hầu hết capecitabin bị thủy phân thành 5'-dcoxy-5-(luorocytidin (5'-DFCR) dưới tác dụng của enzym carboxylesterase. Tại mô ung thư và các mô ngoại vi ngoài gan, 5'-DECR được loại nhóm amin để tạo thành 5'-deoxy-5-fluorouracil (5'-DFUR). Sau đó enzym thymidin phosphorylase thủy phân 5'-DFUR để tạo thành chất chuyển hóa có hoạt tính 5-FU. Ở một số loại ung thư, mô ung thư có nồng độ thymidin phosphorylase cao hơn so với mô lành xung quanh. 

Thải trừ: Thuốc được thải trừ chủ yếu qua nước tiểu (95,5%, phần lớn là dưới dạng các chất chuyển hóa, chỉ khoảng 3% là dạng capecitabin không chuyển hóa), một phần nhỏ qua phân (2,6%). Nửa đời thải trừ của capecitabin và 5-FU khoảng 45 phút. 

Ung thư vú tiến triển hoặc di căn. 

Ung thư đại tràng giai đoạn III. 

Ung thư đại trực tràng di căn. 

Ung thư dạ dày tiến triển. 

Mẫn cảm với thuốc. 

Bị thiếu hụt dihydropyrimidin dehydrogenase (DPD). 

Suy thận nặng(Cl_cr < 30 ml/phút). 

Giảm bạch cầu, giảm bạch cầu trung tính hoặc giảm tiểu cầu nặng. 

Đang dùng sorivudin hoặc các thuốc tương tự như brivudin. 

Capecitabin phải được dùng dưới sự giám sát của thầy thuốc chuyên khoa có kinh nghiệm trong điều trị bằng các thuốc chống ung thư. 

Phải thông báo cho bệnh nhân và gia đình biết về những tác dụng không mong muốn của capecitabin, đặc biệt là buồn nôn, nôn, tiêu chảy, hội chứng bàn tay - bàn chân. Ngoài ra, người bệnh cần biết cần phải điều chỉnh liều trong khi điều trị bằng capecitabin. 

Cần thông báo cho bác sĩ biết khi thấy: Đại tiện ban đêm hoặc đại tiện tăng tới 4 - 6 lần một ngày hoặc nhiều hơn, buồn nôn kèm chán ăn, nôn 2 - 5 lần một ngày hoặc nhiều hơn, bàn chân bản tay phù đỏ và đau, đau miệng, phủ, sốt... Phải ngừng thuốc và thông báo ngay cho thầy thuốc biết. 

Thận trọng khi dùng cho người cao tuổi (≥ 80 tuổi) vì tăng nguy cơ bị ADR nặng. Nếu dùng phải giám sát chặt chẽ. 

Phải thận trọng khi dùng cho người bị suy gan nhẹ tới vừa do bị di căn vào gan. Phải giám sát thường xuyên chức năng gan trong quá trình điều trị. Chưa có dữ liệu về thuốc ở người bị suy gan nặng. 

Phải thận trọng khi dùng capecitabin cho người bị suy thận vừa (CI_cr 30 - 50 ml/phút tính theo công thức Cockroft-Gault); phải giảm liều. Phải ngừng thuốc nếu thấy bị tác dụng phụ mức độ 2, 3, 4. 

Phải giám sát cẩn thận khi dùng ở người bệnh có tiền sử bệnh mạch vành vì tác dụng có hại lên tim mạch đã xảy ra khi dùng pyrimidin fluor hóa. 

Nếu dùng capecitabin cho người bệnh đang dùng thuốc chống đông máu coumarin thì phải thường xuyên xác định thời gian prothrombin hoặc thời gian đông máu để điều chỉnh liều thuốc chống đông máu. 

Capecitabin có thể gây chóng mặt, mệt mỏi và buồn nôn; bệnh nhân dùng thuốc này cần thận trọng khi lái xe hoặc vận hành máy. 

Chưa rõ capecitabin và các chất chuyển hóa có qua nhau thai hay không. 

Không dùng cho phụ nữ mang thai. Cần báo cho bệnh nhân trong tuổi sinh đẻ tránh mang thai trong thời gian điều trị bằng capecitabin. Nếu mang thai trong thời gian trị liệu phải giải thích cho bệnh nhân rõ các nguy cơ đối với thai. 

Không rõ capecitabin và các chất chuyển hóa có qua sữa hay không. Thực nghiệm trên chuột cho thấy capecitabin và các châu chuyển hóa có nhiều trong sữa chuột mẹ. Nếu dùng capecitabin thì phải ngừng cho con bú. 

Rất thường gặp 

Tim - mạch: phù 

TKTW: mệt mỏi, sốt, đau. 

Da: hội chứng bàn tay - bàn chân (phụ thuộc liều), viêm da. 

Tiêu hóa: tiêu chảy (phụ thuộc liều), buồn nôn, nôn, đau bụng, viêm miệng, giảm thèm ăn, chán ăn, táo bón. 

Huyết học: giảm bạch cầu, thiếu máu, giảm bạch cầu trung tính giảm tiểu cầu. 

Khác: tăng bilirubin, yếu cơ, kích ứng mắt. 

Thường gặp 

Tim - mạch: tắc tĩnh mạch, đau ngực, rung nhĩ, chậm nhịp tim, trụy tim mạch, ngoại tâm thu thất, tràn dịch màng tim, đau thắt ngực, ngưng tim, loạn nhịp, suy tim, bệnh cơ tim, thay đổi điện tâm đồ thiếu máu tim, nhồi máu cơ tim. 

TKTW: lơ mơ, rối loạn cảm giác ngoại vi, nhức đầu, ngủ vùi, mất điều hòa, chóng mặt, mất ngủ, rối loạn tâm trạng, trầm cảm, dáng đi bất thường, bệnh não, rối loạn ngôn ngữ, mất cân bằng, dễ kích thích, nhược cơ. 

Da: bong móng, mẩn đỏ, mất màu da, rụng tóc, ban đỏ, loét da, ngứa. 

Nội tiết - chuyển hóa: mất nước, cảm giác nóng bừng (tập trung chủ yếu ở đầu và cổ), hạ Kali huyết, hạ magnesi huyết, tăng khát, tăng cân, tăng hoặc giảm calci huyết. 

Tiêu hóa: rối loạn nhu động, khô miệng, khó tiêu, viêm đường tiêu hóa trên, đau thượng vị, tắc ruột chảy máu, viêm ruột non, rối loạn vị giác, tăng enzym gan, viêm họng, viêm ruột hoại tử. 

Huyết học: mất máu, phù mạch bạch huyết, giảm bạch cầu hạt, giảm tiểu cầu miễn dịch. 

Gan: thay đổi chức năng gan. 

Thần kinh - cơ - xương: đau lưng, mỏi cơ, đau cơ, đau khớp, đau chân tay, run đầu chi. 

Mắt: rối loạn thị giác, viêm kết mạc, viêm kết - giác mạc. 

Hô hấp: ho, tức ngực, khó thở, triệu chứng giống cúm, ho ra máu, khản giọng, chảy máu cam, viêm thanh quản. 

Nhiễm trùng: nhiễm virus. 

Ít gặp và hiếm gặp 

Tim mạch: tai biến mạch máu não, tăng huyết áp, hạ huyết áp, nhịp tim nhanh, viêm tắc tĩnh mạch, viêm cơ tim, tăng triglycerid huyết. 

TKTW: mất ý thức, viêm não, ngất. 

Da: lupus ban đỏ da, nhiễm nấm, tăng nhạy cảm, hội chứng phản ứng da sau chiếu xạ, hội chứng Stevens-Johnson, hoại tử da. 

Tiêu hóa: cổ trướng, viêm gan, tắc mật, xơ gan, loét dạ dày, viêm đường tiêu hóa, viêm thực quản. 

Huyết học: giảm tế bào máu. 

Hô hấp: viêm phế quản, co thắt phế quản, viêm phổi, tắc mạch phổi. 

Thận: suy thận cấp. 

Khác: suy kiệt, bầm máu, viêm giác mạc, tiểu đêm, đau xương, sợ ánh sáng. 

Hướng dẫn cách xử trí ADR 

Đa số các ADR của Capecitabine là hồi phục được và không cần phải ngừng thuốc. Nếu bị nặng thì phải giảm liều (xem bảng hướng điều chỉnh liều theo mức độ bị độc). 

Hay gặp rối loạn tiêu hóa, nhất là người cao tuổi. Có thể dùng các thuốc chống tiêu chảy thông thường như loperamid. Phải bồi phụ nước và điện giải nếu bị tiêu chảy nặng, mất nước. Dùng thuốc chống nôn nếu bị nôn. 

Phải kiểm tra huyết học trước khi dùng capecitabin. Nếu thấy bạch cầu trung tính giảm (< 1,5 × 10⁹/lít) và/hoặc tiểu cầu giảm (< 100 × 10⁹/lít) thì không được dùng capecitabin. Trong khi điều trị, nếu thấy bạch cầu trung tính giảm (< 1,0 × 10⁹/lít) và/hoặc tiểu cầu giảm (< 75 × 10⁹/lít) thì phải ngừng thuốc. 

Nếu có suy tủy: Có thể dùng các yếu tố kích thích tạo máu như Filgrastim, sargramostim, truyền máu, truyền tiểu cầu... Bệnh nhân bị giảm bạch cầu trung tính nặng phải được cách ly để tránh nhiễm khuẩn. Có thể phải truyền tùy cho người bị suy tủy nặng. Phải phòng giảm bạch cầu trung tính ở người có nguy cơ cao. 

Sốt có giảm bạch cầu trung tính: Phải cấy máu và dùng kháng sinh đường tĩnh mạch với người có nguy cơ cao, dùng theo đường uống với người có nguy cơ thấp. 

Giám sát chặt chẽ chức năng gan, nhất là ở người bị di căn ở gan vì có nguy cơ tăng bilirubin huyết nghiêm trọng. 

Phải thường xuyên theo dõi điện tâm đồ, nhất là ở người có tiền sử bệnh mạch vành để phòng nhồi máu cơ tim, thiếu máu cục bộ cơ tim, cơn đau thắt ngực, loạn nhịp, ngừng tim, đột tử. 

Viêm miệng: rửa, xúc miệng bằng nước muối, bicarbonat. 

Nếu bị đau thì có thể dùng thuốc giảm đau tại chỗ; nếu đau nặng thì dùng thuốc giảm đau toàn thân. 

Chú ý dùng các thuốc có tác dụng tại chỗ để phòng nhiễm nấm và nhiễm khuẩn miệng. 

Phải đi khám mắt nếu thấy thị lực giảm hoặc có các triệu chứng nặng ở mắt trong quá trình dùng capecitabin. 

Điều trị các biểu hiện ngộ độc khác tùy theo mức độ biểu hiện. 

Cách dùng

Uống toàn bộ viên (không nghiền hoặc bẻ viên thuốc) cùng với nước, ngày 2 lần (sáng và chiều tối), trong khoảng 30 phút sau bữa ăn. Nếu dùng đồng thời với docetaxel, bệnh nhân cần uống capecitabin trước. 

Liều dùng 

Ung thư vú tiến triển hoặc di căn

Dùng capecitabin đơn độc hoặc kết hợp với docetaxel.

Liều capecitabin ban đầu là 1250 mg/m² ngày 2 lần (2500 mg/m²/ngày) trong 2 tuần; sau đó nghỉ dùng 1 tuần. Đợt trị liệu theo chu kỳ 3 tuần. Trị liệu kéo dài ít nhất 6 tuần.

Sau liều ban đầu, điều chỉnh các liều tiếp theo tùy theo dung nạp thuốc của bệnh nhân và theo dõi chặt chẽ để có được đáp ứng điều trị tối ưu với tác dụng độc ít nhất.

Docetacel liều 75 mg/m² truyền tĩnh mạch trong 1 giờ sau capecitabin vào ngày đầu của chu kỳ 3 tuần. Phác đồ điều trị phối hợp được tiếp tục ít nhất 6 tuần. 

Ung thư đại tràng giai đoạn III

Điều trị hỗ trợ trong ung thư đại tràng giai đoạn 3 sau phẫu thuật:

Liều đơn trị liệu ban đầu là 1250 mg/m² ngày 2 lần (2500 mg/m²/ngày) trong 2 tuần; sau đó nghỉ dùng 1 tuần. Đợt trị liệu theo chu kỳ 3 tuần. Tổng số chu kỳ điều trị là 8 chu kỳ và thời gian điều trị là 6 tháng.

Sau liều ban đầu, điều chỉnh liều tiếp theo tùy theo dung nạp thuốc của bệnh nhân và theo dõi chặt chẽ để có được đáp ứng điều trị tối ưu với tác dụng độc ít nhất. Nếu kết hợp với các thuốc điều trị ung thư khác thì liều capecitabin ban đầu là 1600 - 2000 mg/m²/ngày. 

Ung thư đại trực tràng di căn

Liều đơn trị liệu capecitabin ban đầu là 1250 mg/m², ngày 2 lần (2500 mg/m²/ngày) trong 2 tuần; sau đó nghỉ dùng 1 tuần. Đợt trị liệu theo chu kỳ 3 tuần.

Sau liều ban đầu, điều chỉnh liều tiếp theo tùy theo dung nạp thuốc của bệnh nhân và theo dõi chặt chẽ để có được đáp ứng điều trị tối ưu với tác dụng độc ít nhất. Nếu kết hợp với các thuốc điều trị ung thư khác thì liều capecitabin ban đầu là 1600 - 2000 mg/m²/ngày. 

Ung thư dạ dày tiến triển (kết hợp với các thuốc kháng ung thư dẫn xuất platin)

Liều ban đầu là 800 - 1000 mg/m² ngày 2 lần trong 2 tuần; sau đó nghỉ dùng 1 tuần.

Hoặc sử dụng liều 625 mg/m² ngày 2 lần, dùng liên tục. Điều chỉnh liều tùy theo sự dung nạp thuốc của bệnh nhân. 

Điều chỉnh liều căn cứ theo

Diện tích cơ thể (Bảng 1)

Tuổi: Một số nhà lâm sàng khuyến cáo phải giảm liều capecitabin ban đầu tới 20% ở người ≥ 80 tuổi nếu dùng capecitabin đơn độc. Khi dùng capecitabin phối hợp với docetacel để điều trị ung thư vú cho người bệnh ≥ 60 tuổi thì liều capecitabin ban đầu phải giảm 25% (tới 950 mg/m), 

Độc tính và mức độ độc tính (Bảng 2), mức độ bị độc và sự mắc lại các độc tính của thuốc khi dùng capecitabin đơn độc (Bảng 2, Bảng 4) hoặc dùng kết hợp với docetacel (Bảng 3). 

Khi trị liệu bị ngưng do độc tính thì dùng thuốc tiếp tục theo các chu kỳ điều trị đã đề ra, không thay thế các liều bị bỏ do độc tính. Một khi đã giảm liều do độc tính thì sau này không được tăng liều lên nữa. Nếu trong một đợt điều trị, người bệnh không bị độc tính hoặc bị độc ở mức độ 1 thì duy trì liều này ở các đợt tiếp theo cho đến khi có biểu hiện bị độc nặng hơn. 

Các bảng dưới đây hướng dẫn chi tiết cách tính liều và điều chỉnh liều: Không cần thiết phải điều chỉnh liều ở người suy gan nhẹ và vừa. 

Người suy thận: Không cần giảm liều ở người suy thận nhẹ; giảm 25% liều ban đầu (còn 950 mg/m²; ngày 2 lần) nếu suy thận vừa. Theo dõi chặt chẽ bệnh nhân suy thận nhẹ hoặc vừa để phòng tăng ADR. 

Người cao tuổi: Có thể phải giảm liều tới 20 - 25%. 

* Chú ý: Bao giờ cũng phải thực hiện các biện pháp phòng ngừa độc tính của thuốc nếu có thể. Mọi thay đổi về liều lượng phải căn cứ vào mức bị độc nặng nhất trước đấy. 

*Chú ý: Mọi thay đổi về liều lượng phải căn cứ vào mức bị độc nặng nhất đã bị trước đấy

Không dùng đồng thời capecitabin với: Natalizumab, vắc xin sống. 

Capecitabin làm tăng nồng độ hoặc tác dụng của: Các cơ chất của CYP2C9, natalizumab, phenytoin, vắc xin sống, thuốc kháng vitamin K. Cần theo dõi các chỉ số về đông máu khi dùng đồng thời capecitabin và thuốc chống đông coumarin và có thể phải giảm liều thuốc chống đông. 

Cần kiểm soát nồng độ Phenytoin ở người dùng đồng thời capecitabin và phenytoin. 

Capecitabin làm giảm nồng độ hoặc tác dụng của: Các vắc xin bất hoạt. 

Acid folinic làm tăng độc tính của capecitabin; phải giảm liều capecitabin (liều tối đa chỉ là 2000 mg/m2 chứ không phải là 3000 mg/m2) khi dùng đồng thời với acid folinic. 

Sovuridin và các chất cùng họ như brivudin làm tăng độc tính của fluoropyrimidin lên mức nguy hiểm. Chỉ bắt đầu dùng capecitabin ít nhất là 4 tuần sau khi đã ngừng dùng các thuốc này, 

Các thuốc kháng acid làm tăng nồng độ capecitabin và chất chuyển hóa 5'-deoxy-5-fluorocytidin (5’-DFCR). Uống các thuốc chống acid it nhất là 2 giờ sau khi uống capecitabin. 

Alopurinol làm giảm tác dụng của 5-fluorouracil (5-FU). Tránh dùng đồng thời capecitabin và alopurinol.  

Liều capecitabin tối đa khi dùng đồng thời Interferon alpha-2a (3 triệu đv/m²/ngày) là 2000 mg/ngày chứ không phải là 3000 mg/ngày như khi được dùng một mình. 

Nếu kết hợp với xạ trị ung thư trực tràng, liều tối đa capecitabin là 2000 mg/ngày, dùng theo phác đồ liên tục hoặc dùng hàng ngày từ thứ 2 đến thứ 6 trong đợt xạ trị kéo dài 6 tuần. 

Leucovorin, levoleucovorin, Trastuzumab làm tăng nồng độ hoặc tác dụng của capecitabin. 

Cây cúc tím châu Âu Echinacea purpurea làm giảm nồng độ hoặc tác dụng của capecitabin. 

Triệu chứng: Buồn nôn, nôn, tiêu chảy, kích thích và chảy máu ống tiêu hóa, suy tủy. Bệnh nhân dùng 1657 mg/m2/ngày (chia làm 2 lần) trong 6 tuần bị hội chứng bàn tay - bàn chân (lòng bàn tay, lòng bàn chân bị đỏ và giảm cảm giác), viêm niêm mạc và tiêu chảy. 

Xử trí: Không có thuốc đặc trị quá liều capecitabin. Xử trí quá liều chủ yếu là tạm ngừng dùng thuốc và tiến hành các biện pháp hỗ trợ thích hợp với biểu hiện ngộ độc. Lọc máu có thể lấy bớt 5’-deoxy- 5-fluorouridin (DFUR) là chất chuyển hóa có phân tử lượng thấp của capecitabin. Từ tháng 5 năm 2009, FDA Hoa kỳ coi uridin triacetat (còn được gọi là vistonuridin), một tiền chất của uridin, là chất giải độc fluorouracil, liều dùng ở người lớn là 10 g, 6 giờ một lần, dùng 20 liều ngay sau khi bị ngộ độc 5-FU. Tuy không có dữ liệu về tác dụng của uridin triacetat đối với ngộ độc capecitabin nhưng người ta cho rằng có thể có tác dụng. 

Nguồn tài liệu tham khảo: Dược thư quốc gia 2018