Clorazepat

Clorazepat là một benzodiazepin tác dụng kéo dài. Thuốc có tác dụng an thần, gây ngủ, giải lo âu, chống động kinh và giãn cơ, nhưng chủ yếu được dùng điều trị ngắn ngày trạng thái lo âu, hỗ trợ trong điều trị động kinh và hội chứng cai rượu. Nói chung, các benzodiazepin đều có tác dụng tương tự, nhưng sự khác nhau về dược động học có thể là yếu tố quan trọng để lựa chọn thuốc.

Cơ chế tác dụng: Giống các benzodiazepin khác, clorazepat có khả năng gắn đặc hiệu và có ái lực cao vào thụ thể benzodiazepin. Sau khi gắn vào thụ thể benzodiazepin, clorazepat làm tăng cường ái lực của GABA trên phức hợp thụ thể GABA-kênh Cl^- làm tăng tác dụng ức chế hệ thần kinh trung ương.

Dược động học

Bản thân clorazepat là dạng chưa hoạt tính. Khi uống, clorazepat được khử carboxyl ở ống tiêu hóa tạo thành desmethyldiazepam (nordiazepam) là chất chuyển hoá có hoạt tính và chất này được hấp thu vào máu. Nồng độ trong huyết tương của nordiazepam tăng tỉ lệ với liều clorazepat và cho thấy có tích lũy vừa phải khi dùng thuốc lặp lại. Tốc độ chuyển hóa của clorazepat thành desmethyldiazepam bị giảm khi pH dạ dày tăng. Thuốc tiếp tục được chuyển hóa ở gan tạo chất chuyển hóa oxazepam còn hoạt tính. Thuốc phân bố rộng khắp các mô, qua được hàng rào máu - não, nhau thai và sữa mẹ. Thuốc liên kết với protein huyết tương cao. Thải trừ chủ yếu qua nước tiểu dưới dạng liên hợp với acid glucuronic và acid sulfuric. Nửa đời của desmethyldiazepam từ 30 đến 200 giờ, oxazepam từ 3 đến 21 giờ.

Trạng thái lo âu và các triệu chứng của lo âu (điều trị ngắn ngày). Lo âu, căng thẳng thần kinh do stress hằng ngày không cần phải dùng thuốc.

Tình trạng kích động do cai rượu cấp.

Dùng làm thuốc bổ trợ trong điều trị động kinh cục bộ.

Hiệu quả điều trị dài ngày (trên 4 tháng) của clorazepat để giải lo âu chưa được đánh giá. Tuy nhiên, điều trị động kinh cục bộ lâu dài vẫn có hiệu quả, nhưng định kỳ cần phải đánh giá lại.

Mẫn cảm với benzodiazepin.

Nhược cơ.

Suy hô hấp nặng.

Hội chứng ngừng thở khi ngủ.

Glôcôm góc đóng cấp.

Tắc ruột.

Suy gan nặng.

Phụ nữ cho con bú.

Do thuốc có thể gây buồn ngủ, nên không dùng thuốc khi lái tàu xe hoặc vận hành máy móc. Thuốc có thể gây giảm trí nhớ và rối loạn ứng xử.

Nên dùng thận trọng với người cao tuổi, người suy kiệt, suy gan, suy thận, suy hô hấp, glôcôm góc đóng hoặc đang dùng thuốc ức chế hô hấp.

Dùng clorazepat kéo dài có thể dẫn đến quen thuốc.

Không nên dùng thuốc cho bệnh nhi dưới 9 tuổi.

Thời kỳ mang thai

Cũng như các benzodiazepin khác, thuốc qua được nhau thai vào thai nhi nên có thể gây tác hại đến bào thai như gây khuyết tật bẩm sinh, tăng bilirubin máu, ngạt thở, hạ thân nhiệt…). Vì vậy, benzodiazepin nói chung và clorazepat nói riêng không nên dùng cho người mang thai, đặc biệt trong 3 tháng đầu.

Thời kỳ cho con bú

Thuốc phân bố vào sữa mẹ và có thể gây tác dụng không mong muốn cho trẻ bú. Vì vậy, người đang nuôi con bú không nên dùng clorazepat. Nếu bắt buộc phải dùng thuốc thì không nên cho con bú trong thời gian dùng thuốc.

Tác dụng không mong muốn của clorazepat phụ thuộc vào liều dùng và chủ yếu liên quan đến tác dụng dược lý. Tác dụng không mong muốn thường gặp nhất trên hệ thần kinh trung ương. 

Thường gặp, ADR >1/100

Buồn ngủ.

Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100

Thần kinh: Nhức đầu, chóng mặt, khó tập trung tư tưởng, lú lẫn đặc biệt người cao tuổi.

Cơ xương: Yếu cơ, vận động mất phối hợp.

Khác: Hạ huyết áp, rối loạn tiêu hóa, khô miệng, bí tiểu, run, rối loạn thị giác, rối loạn về máu.

Hiếm gặp, ADR < 1/1000

Mất ngủ, kích thích, ban da, mệt mỏi, trầm cảm, rối loạn chức năng gan, thận.

Các tác dụng không mong muốn trên thần kinh trung ương thường xảy ra trong những ngày đầu dùng thuốc và sẽ tự mất dần khi tiếp tục điều trị hoặc khi giảm liều. Các đối tượng người cao tuổi, yếu, trẻ em, người suy gan hoặc albumin huyết tương thấp hay gặp tác dụng không mong muốn hơn. Vì vậy, các đối tượng này cần được điều trị khởi đầu với liều thấp, sau điều chỉnh dần theo đáp ứng của bệnh nhân.

Dùng clorazepat kéo dài có thể dẫn đến nghiện thuốc. Triệu chứng cai thuốc (co giật, run, cứng cơ bụng, toát mồ hôi) xảy ra khi ngừng thuốc đột ngột. Vì vậy, thông thường sau khi dùng thuốc liều cao và/hoặc kéo dài thì không nên ngừng thuốc đột ngột mà giảm liều dần dần. Để tránh nghiện thuốc, tốt nhất nên dùng liều thấp và dùng trong thời gian ngắn.

Cách dùng: Thuốc uống, liều uống chia làm 1 - 4 lần mỗi ngày. Khi bắt đầu điều trị, không dùng viên uống một lần. Liều dùng phải điều chỉnh tùy theo từng người bệnh và phải dùng liều thấp nhất mà vẫn có hiệu lực (đặc biệt với người cao tuổi, suy nhược, có bệnh gan hoặc có albumin trong huyết thanh thấp) để tránh an thần, buồn ngủ quá. Tránh ngừng thuốc đột ngột ở người dùng thuốc kéo dài. Thời gian điều trị càng ngắn càng tốt. Phải thường xuyên đánh giá lại chỉ định, nhất là khi không còn triệu chứng. Nói chung toàn bộ thời gian điều trị, kể cả thời gian giảm liều dần không nên vượt quá 8 - 12 tuần đối với đa số trường hợp. 

Liều lượng:

Điều trị trạng thái lo âu

Người lớn: 30 mg/ngày, chia nhiều lần hoặc dùng 1 lần trước khi ngủ nhưng liều đầu tiên uống lúc đi ngủ không được quá 15 mg. Liều dùng thường điều chỉnh dần từ 15 - 60 mg/ngày tùy thuộc vào đáp ứng của người bệnh. Dạng viên nén giải phóng chậm 22,5 mg thường dùng điều trị duy trì 1 lần trong ngày, không nên dùng khi bắt đầu điều trị.

Người cao tuổi và người suy nhược: Khởi đầu từ 7,5 - 15 mg/ngày, chia nhiều lần hoặc dùng 1 lần trước khi ngủ.

Hội chứng cai rượu cấp

Ngày 1: Khởi đầu 30 mg, sau đó 30 - 60 mg chia 2 - 3 lần, tối đa 90 mg/ngày.

Ngày 2: 45 - 90 mg/ngày, chia 2 - 3 lần.

Ngày 3: 22,5 -  45 mg/ngày, chia 2 - 3 lần.

Ngày 4: 15 - 30 mg/ngày, chia 2 - 3 lần.

Các ngày tiếp theo nên giảm dần liều xuống còn 7,5 - 15 mg.

Ngừng thuốc khi người bệnh đã đạt trạng thái ổn định.

Động kinh cục bộ (điều trị hỗ trợ)

Người lớn và trẻ em trên 12 tuổi: Khởi đầu mỗi lần có thể tới 7,5 mg, ngày 3 lần. Tăng dần liều nhưng không quá 7,5 mg/tuần và không dùng quá 90 mg/ngày.

Trẻ em 9 - 12 tuổi: Khởi đầu mỗi lần có thể tới 7,5 mg, ngày 2 lần và tăng dần liều nhưng không tăng quá 7,5 mg/tuần và không dùng vượt quá 60 mg/ngày.

Người suy gan, suy thận, người cao tuổi: Nên giảm liều, ví dụ nửa liều trung bình.

Với thuốc ức chế thần kinh trung ương: Clorazepat và các benzodiazepin nói chung đều làm tăng tác dụng của các thuốc ức chế thần kinh trung ương. Vì vậy, cần thận trọng khi dùng cùng các thuốc ức chế thần kinh trung ương khác để tránh quá liều.

Disulfiram: Ức chế chuyển hóa, làm giảm độ thanh thải và tăng nồng độ trong huyết tương của clorazepat.

Cimetidin: Làm giảm độ thanh thải và tăng nồng độ trong huyết tương của clorazepat.

Thuốc kháng acid:  Làm giảm chuyển hóa của clorazepat thành desmethyldiazepam, dẫn đến làm giảm tác dụng của clorazepat, vì vậy không dùng các thuốc này đồng thời.

Clorazepat không bền trong nước và bị phân hủy khi gặp ẩm tạo ra chất khí carbon dioxyd. Vì vậy, nên bảo quản ở nhiệt độ từ 15 - 30^oC trong lọ nút kín tránh ánh sáng.

Dùng quá liều clorazepat thường gây các triệu chứng buồn ngủ, buồn nôn, nôn, suy hô hấp, hôn mê.

Xử trí quá liều clorazepat cũng tuân theo nguyên tắc chung như khi quá liều các thuốc ức chế thần kinh trung ương. Nếu mới uống thuốc cần dùng các biện pháp gây nôn, rửa ruột, cho uống than hoạt. Theo dõi hô hấp, tim mạch và huyết áp để có các biện pháp điều trị triệu chứng và hỗ trợ thích hợp. Có thể dùng chất đối kháng là flumazenil để hủy tác dụng của clorazepat. Khi dùng flumazenil cũng phải theo dõi người bệnh để tránh tai biến.

Nguồn tài liệu tham khảo: Dược thư quốc gia 2018