Fenofibrate

Tên chung quốc tế: Fenofibrate.

Mã ATC: C10AB05.

Loại thuốc: Thuốc hạ lipid máu (nhóm fibrat).

Dạng thuốc và hàm lượng:

Viên nén: 40 mg, 48 mg, 50 mg, 54 mg, 145 mg, 160 mg.

Viên nang: 43 mg, 67 mg, 100 mg, 130 mg, 200 mg, 267 mg

(vi hạt).

Chỉ định

Fenofibrat được sử dụng trong điều trị rối loạn lipoprotein huyết các tip IIa, IIb, III, IV và V, phối hợp với chế độ ăn.

Dược lực học

Fenofibrate, một dẫn chất của acid fibric, là thuốc hạ lipid máu. Thuốc có thể làm giảm nồng độ cholesterol trong máu từ 20 đến 25%, và triglycerid từ 40 đến 50%. Có sự giảm cholesterol của các lipoprotein tỷ trọng thấp và rất thấp (LDL, VLDL) là những thành phần gây xơ vữa mạch và tăng cholesterol của lipoprotein tỷ trọng cao (HDL). Mối liên quan giữa tăng cholesterol máu và vữa xơ động mạch đã được xác lập, và cả mối liên quan giữa vữa xơ động mạch và nguy cơ mạch vành. Nồng độ HDL hạ có liên quan đến nguy cơ mạch vành cao. Nồng độ triglyceride cao cũng có liên quan đến tăng nguy cơ tim mạch. Mặc dù các fibrat có thể làm giảm nguy cơ các sự cố bệnh mạch vành ở người có HDL-cholesterol thấp, hoặc triglycerid cao, nhưng nên dùng các statin (các chất ức chế HMG-CoA reductase) trước tiên. Các fibrat chỉ là thuốc điều trị hàng đầu đối với những người bệnh có nồng độ triglycerid máu cao hơn 10 mmol/lít hoặc người không dung nạp được statin.

Fenofibrate cũng làm giảm acid uric máu ở người bình thường và người tăng acid uric máu do làm tăng đào thải acid uric ra nước tiểu.

Dược động học

Fenofibrate được hấp thu ngay ở đường tiêu hóa cùng với thức ăn. Hấp thu thuốc có thể bị giảm khi chưa ăn uống gì. Thuốc nhanh chóng thủy phân thành acid fenofibric có hoạt tính; chất này gắn tới 99% vào albumin huyết tương và nồng độ đỉnh trong huyết tương xuất hiện khoảng 5 giờ sau khi uống thuốc. Ở người có chức năng thận bình thường, nửa đời trong huyết tương vào khoảng 20 giờ nhưng thời gian này tăng lên rất nhiều ở người mắc bệnh thận và acid fenofibric tích lũy đáng kể ở người bệnh suy thận uống fenofibrate hằng ngày. Acid fenofibric đào thải chủ yếu theo nước tiểu (70% trong vòng 24 giờ), dưới dạng liên hợp glucuronic, ngoài ra còn có acid fenofibric dưới dạng khử và chất liên hợp glucuronic của nó. Hầu hết các sản phẩm được đào  thải trong vòng 6 ngày.

Chỉ định của Fenofibrate

Fenofibrate được sử dụng trong điều trị tăng lipid máu các tip IIa, IIb, III, IV và V ở bệnh nhân không đáp ứng thỏa đáng với chế độ ăn.

Cách dùng

Điều trị fenofibrate, phải phối hợp với chế độ ăn hạn chế lipid. Thường phải uống cùng với thức ăn để cải thiện sinh khả dụng, mặc dù điều này không nhất thiết với mọi dạng bào chế. Thuốc được cung cấp dưới một loạt dạng bào chế khác nhau với sinh khả dụng khác nhau. Vì vậy liều lượng là riêng biệt cho từng chế phẩm.

Liều dùng

Các dạng bào chế vi hạt chuẩn của fenofibrate được cung cấp dưới dạng nang 67 mg để dùng nhiều lần mỗi ngày hoặc dưới dạng nang 200 hoặc 267 mg để dùng một lần mỗi ngày. Liều dùng khởi đầu với nang 67 mg ba lần mỗi ngày hoặc nang 200 mg, một lần mỗi ngày; liều có thể giảm xuống 67 mg, hai lần mỗi ngày hoặc

tăng lên 67 mg, bốn lần mỗi ngày hoặc 267 mg, một lần mỗi ngày, tùy theo đáp ứng.

Các chế phẩm có sinh khả dụng cải tiến có thể dùng với liều khoảng từ 40 đến 160 mg, một lần mỗi ngày.

Các dạng bào chế không vi hạt cũng có sẵn và dùng với liều khởi đầu từ 200 đến 300 mg mỗi ngày, chia làm nhiều lần, sau đó điều chỉnh tùy theo đáp ứng, tới khoảng 200 đến 400 mg mỗi ngày; 100 mg fenofibrate không vi hạt tương đương điều trị với 67mg của dạng vi hạt chuẩn.

Trẻ em: Kinh nghiệm dùng fenofibrate ở trẻ em còn hạn chế và chỉ được dùng theo hướng dẫn của thầy thuốc chuyên khoa. Chỉ nên dùng fenofibrate cho trẻ em khi các statin hoặc thuốc gắn kết acid mật không phù hợp. Liều lượng phụ thuộc vào dạng bào chế. Với dạng fenofibrate vi hạt chuẩn, trẻ em được dùng dạng nang 67 mg. Liều dùng là một nang 67 mg cho 20 kg cân nặng mỗi ngày cho trẻ từ 4 - 15 tuổi. Trẻ em 15 - 18 tuổi có thể dùng theo liều người lớn.

Fenofibrate không vi hạt được một số nước cho phép dùng cho trẻ em từ 10 tuổi trở lên với liều uống mỗi ngày là 5 mg cho 1 kg cân nặng.

Người suy thận: Fenofibrate nói chung không được khuyến cáo dùng cho người suy thận nặng. Tuy nhiên dạng 134 mg fenofibrate vi hạt chuẩn được phép dùng hàng ngày cho bệnh nhân có Clcr từ 20 đến 60 ml/phút và 67 mg mỗi ngày cho bệnh nhân có Clcr dưới 20 ml/phút. Dạng bào chế có sinh khả dụng cải tiến được phép dùng liều hàng ngày từ 40 đến 50 mg (tương đương với khoảng 67 mg fenofibrate vi hạt chuẩn) cho bệnh nhân suy thận, nhưng chống chỉ định dùng cho người suy thận nặng

Quá liều và xử trí

Thẩm tách máu không có tác dụng loại bỏ thuốc khỏi cơ thể, gây nôn hoặc rửa dạ dày.

Chống chỉ định

Quá mẫn với fenofibrate hoặc bất kỳ thành phần nào của chế phẩm; rối loạn chức năng gan, bao gồm xơ gan ứ mật tiên phát và dai dẳng không rõ nguyên nhân, rối loạn chức năng thận nặng; tiền sử bệnh túi mật.

Có phản ứng dị ứng ánh sáng khi điều trị với các fibrate hoặc ketoprofen.

Thận trọng khi dùng Fenofibrate

Tăng aminotransferase huyết thanh (AST, ALT) vượt quá 3 lần mức bình thường được thông báo ở khoảng 3% người bệnh dùng fenofibrate. Viêm gan hoạt động mạn tính và viêm gan ứ mật xảy ra sớm sau vài tuần hoặc xảy ra muộn sau vài năm kể từ khi bắt đầu dùng fenofibrate; xơ gan kết hợp với viêm gan hoạt động mạn tính cũng được thông báo ở một số hiếm trường hợp. Phải theo dõi chức năng gan định kỳ (3 tháng một lần) trong 12 tháng đầu điều trị.

Nếu nồng độ aminotransferase huyết thanh vượt quá 3 lần mức bình thường thì phải ngừng điều trị fenofibrate.

Fenofibrate, cũng như các dẫn chất acid fibric khác (như gemfibrozil) có thể làm tăng bài xuất cholesterol vào mật, dẫn đến bệnh sỏi mật. Nếu kiểm tra túi mật thấy có sỏi thì phải ngừng fenofibrate.

Viêm cơ, bệnh cơ và/hoặc tiêu cơ vân đã được thông báo ở người bệnh dùng fenofibrate hoặc các dẫn chất acid fibric khác. Tiêu cơ vân và các biến chứng khác cũng đã được thông báo ở người bệnh dùng fenofibrate cùng với một số thuốc hạ lipid máu khác, thí dụ các statin (các chất ức chế HMG-CoA Reductase). Các bệnh nhân dùng fenofibrate phải được hướng dẫn báo cáo ngay khi thấy đau cơ không rõ nguyên nhân, hoặc nhạy cảm đau, yếu, đặc biệt nếu kèm khó ở hoặc sốt. Phải theo dõi định kỳ enzyme creatine kinase (CK hoặc CPK) ở những người bệnh có những tác dụng phụ đó. Phải ngừng điều trị fenofibrate, nếu CPK huyết thanh tăng cao rõ rệt hoặc nghi ngờ hoặc chẩn đoán là viêm cơ hoặc bệnh cơ.

Một số hiếm trường hợp ban da nặng phải nhập viện và dùng liệu pháp corticosteroid, bao gồm hội chứng Stevens - Johnson và hoại tử biểu bì nhiễm độc đã được thông báo khi dùng fenofibrat. Mày đay và ban da cũng được thông báo ở khoảng 1% người bệnh dùng liệu pháp fenofibrate.

Đã từng gặp viêm tụy ở người bệnh điều trị bằng fenofibrate hoặc các dẫn chất acid fibric khác.

Giảm nhẹ và vừa hemoglobin, hematocrit và bạch cầu đã gặp ở người bệnh dùng fenofibrate. Những thông số này thường trở về bình thường trong quá trình điều trị dài hạn. Đã gặp một số hiếm trường hợp giảm tiểu cầu và mất bạch cầu hạt trong các đợt kiểm tra sau khi thuốc đã được bán ra thị trường. Cần phải định kỳ đếm

huyết cầu trong 12 tháng đầu điều trị fenofibrate. 

Ảnh hưởng của fenofibrate đến tỷ lệ mắc bệnh và tỷ lệ tử vong do tim mạch hoặc không do tim mạch chưa được xác định. Tuy nhiên vì fenofibrate về mặt hóa học, dược lý và lâm sàng đều giống các dẫn xuất acid fibric khác, một số tác dụng không mong muốn của clofibrate (hiện không còn bán trên thị trường) và của gemfibrozil, thí dụ tăng tỷ lệ sỏi mật, viêm túi mật cần phải mổ, biến chứng sau cắt bỏ túi mật, ung thư, viêm tụy, cắt bỏ ruột thừa, bệnh túi mật và tăng tử vong toàn bộ có thể cũng xảy ra với fenofibrate. Như vậy, các điều thận trọng liên quan đến liệu pháp fibrat cần được theo dõi.

Tính an toàn và hiệu quả của fenofibrat chưa được xác định ở trẻ em dưới 18 tuổi

Thời kỳ mang thai

Không nên dùng trong thời kỳ mang thai.

Các nghiên cứu trên động vật không cho thấy tác dụng gây quái thai; Tác dụng gây độc cho phôi đã được chứng minh ở liều gây độc cho mẹ. Ở chuột, người ta đã quan sát thấy sự gia tăng dị tật xương ở bào thai khi phơi nhiễm tương ứng với 12 lần liều khuyến cáo tối đa cho người (MRHD) khi có độc tính ở chuột mẹ (giảm cân ở chuột mẹ giảm). Ở thỏ, người ta quan sát thấy tình trạng sẩy thai ở thỏ ở mức phơi nhiễm tương ứng với MRHD gấp 10 lần hoặc cao hơn, một liều cũng ngăn chặn sự tăng cân của thỏ mẹ. Không có dữ liệu được kiểm soát trong thai kỳ của con người.

AU TGA thai kỳ loại B3: Các loại thuốc chỉ được sử dụng bởi một số lượng hạn chế phụ nữ có thai và phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ mà không làm tăng tần suất dị tật hoặc các tác hại trực tiếp hoặc gián tiếp khác lên thai nhi. Các nghiên cứu trên động vật đã cho thấy bằng chứng về sự gia tăng tổn thương bào thai, ý nghĩa của hiện tượng này được coi là không chắc chắn ở người.

Một phụ nữ mang thai bị viêm tụy kèm theo tăng lipid máu nặng đã được điều trị thành công bằng fenofibrate (tuần 32–35) và sinh được một bé trai khỏe mạnh (Whitten 2011).

Thời kỳ cho con bú

Không có dữ liệu. Do lo ngại có thể làm gián đoạn quá trình chuyển hóa lipid ở trẻ sơ sinh, tốt nhất nên tránh sử dụng fenofibrate trong thời gian cho con bú. Một loại thuốc thay thế được ưa thích hơn, đặc biệt là khi đang nuôi con sơ sinh hoặc trẻ sinh non. Nhà sản xuất khuyến cáo nên tránh cho con bú trong thời gian điều trị bằng fenofibrate và trong 5 ngày sau liều cuối cùng

Thường gặp, ADR >1/100

• Tiêu hóa: Đau bụng (5%), táo bón (2%), buồn nôn (2%)
• Gan: Tăng aminotransferase (liên quan đến liều) (> 10%).
• Cơ xương: Đau lưng (3%), tăng CPK (3%).
• TKTW: Nhức đầu (3%).
• Hô hấp: Bệnh hô hấp (6%), viêm mũi (2%)

Hiếm gặp, ADR < 1/1000

• Gan: Sỏi đường mật.
• Sinh dục: Mất dục tính và liệt dương, giảm tinh trùng.
• Máu: Giảm bạch cầu.   

Hướng dẫn cách xử trí ADR

Tạm ngừng dùng thuốc.

Tương tác thuốc - thuốc

Các thuốc ức chế HMG-CoA reductase (statin) (ví dụ pravastatin, simvastatin, fluvastatin..): Sẽ làm tăng nguy cơ tổn thương cơ (như tăng creatine kinase, myoglobin niệu, tiêu cơ vân).

Cyclosporin: Làm tăng nguy cơ độc tính thận do cyclosporin.

Các thuốc chống đông uống: Làm tăng tác dụng chống đông và nguy cơ chảy máu (do tương tác đẩy nhau ra khỏi protein huyết tương). Điều chỉnh liều của thuốc chống đông uống trong thời gian điều trị fenofibrate và 8 ngày sau khi ngừng fenofibrate.

Tương tác thuốc - bệnh

Fenofibrate ⇔ xơ gan mật (Nguy cơ tiềm ẩn lớn, độ tin cậy cao): Việc sử dụng các dẫn xuất của axit fibric chống chỉ định ở bệnh nhân xơ gan mật nguyên phát. Những tác nhân này có thể làm tăng thêm lượng cholesterol vốn đã tăng cao ở những bệnh nhân này.

Fenofibrate ⇔ bệnh sỏi mật (Nguy cơ tiềm ẩn lớn, độ tin cậy cao. Điều kiện áp dụng: Bệnh túi mật): Việc sử dụng các dẫn xuất của axit fibric chống chỉ định ở những bệnh nhân mắc bệnh túi mật. Tỷ lệ mắc bệnh sỏi mật tăng đáng kể đã được quan sát thấy ở những bệnh nhân được điều trị bằng dẫn xuất axit fibric, clofibrate, có lẽ là do tăng bài tiết cholesterol vào mật. Dựa trên hai nghiên cứu riêng biệt (nghiên cứu của WHO và nghiên cứu của Dự án Thuốc mạch vành), việc sử dụng clofibrate có liên quan đến nguy cơ phát triển bệnh sỏi mật và viêm túi mật cần phẫu thuật gấp đôi. Do sự tương đồng về cấu trúc và dược lý, việc sử dụng các dẫn xuất axit fibric khác có thể có nguy cơ tương tự.

Fenofibrate ⇔ cholesterol HDL (Mối nguy tiềm ẩn lớn, mức độ hợp lý vừa phải. Điều kiện áp dụng: Bệnh tiểu đường, mỡ máu cao): Đã có báo cáo về sự giảm nghiêm trọng nồng độ cholesterol HDL (HDL-C) (thấp tới 2 mg/dL) xảy ra ở bệnh nhân tiểu đường và không mắc bệnh tiểu đường bắt đầu điều trị bằng dẫn xuất axit fibric. Sự giảm này đã được báo cáo xảy ra trong vòng 2 tuần đến nhiều năm sau khi bắt đầu điều trị. Khuyến cáo nên kiểm tra nồng độ HDL-C trong vòng vài tháng đầu sau khi bắt đầu điều trị và nếu phát hiện thấy mức HDL-C bị suy giảm nghiêm trọng thì nên ngừng điều trị bằng các thuốc này. Theo dõi mức HDL-C cho đến khi nó trở về mức cơ bản và không nên bắt đầu lại liệu pháp điều trị bằng các thuốc này ở những bệnh nhân này.

Fenofibrate ⇔ bênh gan (Nguy cơ tiềm ẩn lớn, độ tin cậy cao): Chống chỉ định sử dụng các dẫn xuất của axit fibric ở những bệnh nhân mắc bệnh gan đang tiến triển hoặc tăng transaminase huyết thanh dai dẳng, không rõ nguyên nhân. Liệu pháp điều trị bằng dẫn xuất axit fibric có liên quan đến nhiễm độc gan liên quan đến liều lượng, bao gồm các bất thường về sinh hóa của chức năng gan, viêm gan (tế bào gan, hoạt động mãn tính, cũng như ứ mật) và hiếm gặp là xơ gan. Đã có báo cáo về các trường hợp tổn thương gan nghiêm trọng do thuốc gây ra sau khi đưa thuốc ra thị trường, bao gồm cả ghép gan và tử vong. Việc điều trị bằng các thuốc này nên được thực hiện thận trọng ở những bệnh nhân có tiền sử bệnh gan và/hoặc nghiện rượu nặng. Các xét nghiệm chức năng gan, bao gồm nồng độ transaminase huyết thanh và bilirubin toàn phần, nên được thực hiện lúc ban đầu và định kỳ trong suốt thời gian điều trị. Nên ngừng điều trị nếu các dấu hiệu hoặc triệu chứng của tổn thương gan phát triển hoặc nếu nồng độ enzyme tăng cao vẫn tồn tại (ALT hoặc AST lớn hơn 3 lần giới hạn trên của mức bình thường hoặc nếu kèm theo tăng bilirubin). Không bắt đầu lại liệu pháp nếu không có lời giải thích nào khác cho tổn thương gan.

Fenofibrate ⇔ rối loạn chức năng thận (Nguy cơ tiềm ẩn lớn, độ tin cậy cao): Việc sử dụng các dẫn xuất của axit fibric chống chỉ định ở những bệnh nhân bị suy giảm chức năng thận đáng kể. Tốc độ thanh thải của axit fenofibric đã được chứng minh là giảm đáng kể khi CrCl dưới 50 mL/phút, do sự tích tụ thuốc trong quá trình dùng thuốc kéo dài. Tác dụng phụ gia tăng, bao gồm tiêu cơ vân (có hoặc không có suy thận thứ phát) và tăng kali máu nặng, có liên quan đến việc sử dụng các dẫn xuất của axit fibric ở bệnh nhân suy thận. Việc điều trị bằng các thuốc này nên được thực hiện thận trọng ở những bệnh nhân suy thận nhẹ hoặc trung bình. Khuyến cáo theo dõi lâm sàng chặt chẽ trong quá trình điều trị.

Fenofibrate ⇔ tiêu cơ vân (Mối nguy tiềm ẩn lớn, mức độ hợp lý vừa phải. Điều kiện áp dụng: Rối loạn thần kinh cơ, Bệnh cơ): Bệnh cơ nặng, bao gồm tiêu cơ vân với suy thận cấp thứ phát do myoglobin niệu, hiếm khi được báo cáo khi sử dụng các dẫn xuất của axit fibric. Bệnh cơ có thể liên quan đến liều và được đặc trưng bởi đau cơ và/hoặc yếu cơ kết hợp với sự gia tăng giá trị creatine phosphokinase (CPK) vượt quá 10 lần giới hạn trên của mức bình thường. Việc điều trị bằng các dẫn xuất của axit fibric nên được thực hiện thận trọng ở những bệnh nhân có bệnh cơ từ trước hoặc rối loạn thần kinh cơ vì nó có thể làm chậm việc nhận biết hoặc làm sai lệch chẩn đoán về tác dụng cơ xương do thuốc gây ra. Bệnh nhân nên được khuyên báo cáo kịp thời bất kỳ tình trạng đau, nhức hoặc yếu cơ bất thường nào, đặc biệt nếu kèm theo tình trạng khó chịu hoặc sốt. Việc xác định CPK định kỳ có thể được xem xét ở một số bệnh nhân, mặc dù giá trị của việc giám sát như vậy là không chắc chắn. Nên ngừng điều trị nếu nồng độ CPK tăng cao rõ rệt hoặc nếu chẩn đoán hoặc nghi ngờ bệnh cơ liên quan đến thuốc.

Fenofibrate ⇔ thay đổi huyết học (Nguy cơ tiềm ẩn vừa phải, mức độ hợp lý vừa phải. Điều kiện áp dụng: Thiếu máu): Giảm huyết sắc tố, hematocrit và bạch cầu từ nhẹ đến trung bình đã được quan sát thấy ở những bệnh nhân sau khi bắt đầu điều trị bằng dẫn xuất axit fibric. Tuy nhiên, các mức này ổn định trong thời gian sử dụng lâu dài. Giảm tiểu cầu và mất bạch cầu hạt đã được báo cáo ở những người được điều trị bằng các thuốc này. Nên thận trọng khi điều trị cho những bệnh nhân dễ bị thay đổi về huyết học. Nên theo dõi định kỳ số lượng hồng cầu và bạch cầu trong 12 tháng đầu điều trị.

Tương tác thuốc - thực phẩm

Fenofibrate ⇔ Nicotin (Tương tác thuốc vừa phải): Fenofibrate có thể làm tăng nồng độ trong máu và tác dụng của nicotin. Bạn có thể cần được bác sĩ điều chỉnh liều hoặc theo dõi thường xuyên hơn để sử dụng cả hai loại một cách an toàn. Liên hệ với bác sĩ nếu tình trạng của bạn thay đổi hoặc bạn gặp phải các tác dụng phụ gia tăng. Điều quan trọng là phải nói với bác sĩ về tất cả các loại thuốc khác mà bạn sử dụng, bao gồm vitamin và thảo dược. Đừng ngừng sử dụng bất kỳ loại thuốc nào mà không nói chuyện với bác sĩ trước.

Bảo quản thuốc ở 15 - 30 o C, nơi khô ráo, tránh ẩm và ánh sáng.

Fenofibrate có trong Danh mục thuốc thiết yếu tân dược ban hành lần thứ VI, năm 2013 và Danh mục thuốc tân dược thuộc phạm vi thanh toán của quỹ bảo hiểm y tế, năm 2015.

Nguồn tài liệu tham khảo:

• Dược thư Quốc gia Việt Nam 2018
• Drugs during Pregnancy and Lactation 2015 (2.5.14: Lipid lowering agents)
• Fenofibrate Use During Pregnancy | Drugs.com
• Fenofibrate Interactions Checker - Drugs.com
• Fenofibrate use while Breastfeeding | Drugs