Fosfomycin

Dược lực học

Fosfomycin dẫn xuất của acid phosphonic, được tách chiết từ Streptomyces fradiae và các Streptomyces khác hoặc được tổng hợp, có tác dụng diệt khuẩn. Tác dụng  diệt khuẩn của thuốc là do ức chế enzym enolpyruvyl transferase, dẫn đến làm giảm sự tạo thành acid uridin diphosphat-N-acetylmuramic, là giai đoạn đầu của quá trình tạo thành tế bào vi khuẩn.

Fosfomycin có phổ tác dụng rộng. In vitro thuốc không chỉ có tác dụng trên các vi khuẩn Gram (+) mà còn có tác dụng trên cả Gram (-), đặc biệt là các vi khuẩn thường gây viêm nhiễm đường tiết niệu như E. coli, Proteus, Klebsiella, Enterobacter, Pseudomonas, Serratia, Enterococcus, Staphylococcus, Streptococcus, Haemophilus influenzae và Neisseria spp. Tuy nhiên, trong thực tế có gặp một vài chủng của Pseudomonas aeruginosa kháng lại thuốc và Bacteroides không nhạy cảm. In vivo tính hiệu quả đã được xác định đối với E. coli và Enterococcus faecalis.

Sự kháng thuốc có thể qua thể nhiễm sắc hoặc 1 số chủng theo cơ chế truyền qua plasmid. Cho đến nay chưa phát hiện thấy hiện tượng kháng chéo giữa fosfomycin với các kháng sinh khác, nhưng thấy có tác dụng hiệp đồng với một số kháng sinh nhóm  b-lactam, aminoglycosid, macrolid, tetracyclin, cloramphenicol, rifamycin và lincomycin, chống lại Enterococcus, Staphylococcus kháng methicilin và Enterobacteria. Trong một số nghiên cứu, còn cho thấy khi phối hợp fosfomycin với  kháng sinh nhóm aminoglycosid sẽ làm giảm độc tính trên thận của aminoglycosid.

Dược động học

Calci fosfomycin hấp thu kém qua đường tiêu hoá, sinh khả dụng theo đường uống chỉ đạt 30 - 40%. Thức ăn làm giảm sinh khả dụng và thải trừ thuốc, nhưng không ảnh hưởng đến kết quả điều trị. Sau uống 4 giờ liều 1 g, nồng độ tối đa trong máu là 7 microgam/ml. Tuy nhiên, fosfomycin trometamol lại hấp thu nhanh qua đường tiêu hoá. Sau khi uống 2 giờ liều 3 g nồng độ tối đa trong máu đạt được là 26,1 microgam/ml. Truyền tĩnh mạch 3 g dinatri fosfomycin nồng độ đỉnh trong huyết thanh đạt được 220 microgam/ml.

Thuốc không gắn vào protein huyết tương và được phân bố trong hầu hết các mô, đặc biệt là thận, tuyến tiền liệt và túi tinh. Thuốc có thể đi qua hàng rào máu não, rau thai và sữa.

Trong cơ thể fosfomycin không bị chuyển hoá, được thải trừ chủ yếu qua thận dưới hình thức lọc qua tiểu cầu thận, 85% thuốc được thải trừ qua nước tiểu sau 12 giờ, một phần qua mật, 0,075% thuốc thấy ở trong phân. Sau khi uống 2 - 4 giờ liều duy nhất 3 g fosfomycin trometamol, nồng độ fosfomycin đạt được trong nước tiểu là 3 mg/ml và duy trì nồng độ  điều trị trong vòng 36 giờ. Thuốc có thể dùng đường tiêm hoặc uống tuỳ theo dạng muối. Nửa đời thải trừ của thuốc khoảng 2 giờ.

Không có sự khác biệt nồng độ thuốc trong nước tiểu ở người cao tuổi và người trẻ tuổi. Do đó, không cần điều chỉnh liều.

Suy thận làm giảm nhiều bài tiết fosfomycin, do đó cần phải điều chỉnh liều.

Nhiễm khuẩn đường tiết niệu chưa có biến chứng (viêm bàng quang cấp) do Escherechia coli hoặc Enterococus faecalis  nhạy cảm với fosfomycin, đặc biệt là đối với phụ nữ. Không được chỉ định để điều trị viêm thận bể thận hoặc áp xe quanh thận.

Phòng nhiễm khuẩn  trong khi làm các thủ thuật hoặc phẫu thuật qua niệu đạo.

Trước và sau khi dùng fosfomycin cần phải nuôi cấy bệnh phẩm nước tiểu để tìm và xác định độ nhạy cảm của vi khuẩn với thuốc. Nếu sau điều trị vẫn còn vi khuẩn trong nước tiểu, phải thay kháng sinh khác.

Mẫn  cảm với thuốc.

Suy thận có độ thanh thải creatinin dưới 5 ml/phút.

Viêm thận - bể thận hoặc áp xe quanh thận.

Trong điều trị nếu không phối hợp kháng sinh có thể gặp vi khuẩn kháng thuốc nhanh do đột biến. Để hạn chế sự kháng fosfomycin của vi khuẩn cần phải phối hợp với các kháng sinh khác.

1 g dinatri fosfomycin  chứa khoảng 0,33 g natri, do vậy, cần thận trọng khi dùng thuốc ở những người bệnh có phù, tăng huyết áp, hoặc đang dùng corticoid. Những người bệnh suy tim đang dùng thuốc trợ tim loại digitalis nếu  dùng fosfomycin kéo dài cần phải thường xuyên kiểm tra kali máu và dùng bổ sung kali vì thuốc có thể làm hạ kali.

Cho đến nay chưa có nghiên cứu đầy đủ. Do vậy, việc sử dụng thuốc  fosfomycin ở  phụ nữ mang thai phải hết sức thận trọng và chỉ dùng thuốc khi thật sự cần thiết.

Thuốc bài tiết qua sữa mẹ . Mặc dù nồng độ fosfomycin rất thấp trong sữa mẹ nhưng vẫn không nên dùng thuốc khi mẹ đang cho con bú. Trường hợp phải dùng fosfomycin thì người mẹ phải ngừng cho con bú.

Thường gặp, ADR >1/100

Tiêu hoá: Ỉa chảy, buồn nôn, đau bụng, khó tiêu.

Thần kinh: Đau đầu, chóng mặt , suy nhựơc .

Sinh dục nữ : Viêm âm đạo, rối loạn kinh nguyệt.

Mũi họng: Viêm mũi, viêm họng.

Da: Phát ban.

Ít gặp, 1/1000 <ADR <1/100

Tiêu hoá: Phân bất thường, táo bón, chán ăn, khô miệng, đầy hơi, nôn.

Thần kinh: Sốt, hội chứng cúm, mất ngủ, ngủ gà, đau nửa đầu, đau cơ, căng thẳng thần kinh, dị cảm.

Tiết niệu: Khó tiểu tiện, tiểu tiện ra máu.

Sinh dục nữ: Rối loạn kinh nguyệt.

Tai: Rối loạn thính giác

Da: Ngứa, loạn sắc tố da. phát ban.

Hiếm gặp, ADR<1/1000

Mắt: Viêm thần kinh thị giác một bên.

Mạch - máu: Phù mạch, thiếu máu bất sản.

Hô hấp: Hen phế quản.

Gan - tiêu hoá: Vàng da, hoại tử gan, phình đại tràng nhiễm độc.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

 Khi đang dùng thuốc nếu thấy biểu hiện của các tác dụng không mong muốn cần ngừng dùng thuốc ngay.Trường hợp gặp các phản ứng bất thường nặng cần phải  xử trí kịp thời. Ngoài việc duy trì các chức năng sống cần phải điều trị triệu chứng kèm theo.

Thuốc có thể dùng riêng rẽ hoặc phối hợp với các kháng sinh nhóm b-lactam, aminoglycosid, macrolid, tetracyclin, cloramphenicol, rifamycin, vancomycin và lincomycin. Fosfomycin dùng đơn độc dễ gây kháng thuốc, do đó nên phối hợp với các kháng sinh khác.

Đường dùng của fosfomycin phụ thuộc vào dạng muối. Dinatri fosfomycin dùng để tiêm bắp hoặc tiêm tĩnh mạch, nhưng calci fosfomycin và fosfomycin trometamol  được dùng  theo đường uống. Liều dùng được tính theo fosfomycin.

Thuốc bột  pha uống :

 Không được uống thuốc trực tiếp dưới dạng khô (hạt) mà phải pha với nước nguội (3 g pha với 90 - 120 ml) rồi uống ngay. Không được pha thuốc với nước nóng. Uống lúc nào cũng được, không cần chú ý đến bữa ăn.

Người lớn uống ngày 1 liều duy nhất 1 gói 3 g pha loãng với nước như trên.

Thuốc dạng bột pha tiêm:

Chỉ đinh dùng trong các trường hợp nặng, cần thiết phải kết hợp với các kháng sinh khác thích hợp.

Bột pha với dung môi  do nhà sản xuất  cung cấp để tiêm bắp hoặc tiêm tĩnh mạch. Để tiêm truyền tĩnh mạch, liều dùng 1 lần phải pha với ít nhất 250 ml dung dịch natri clorid 0,9% hoặc glucose 5%. Dưới dạng dung dịch này  fosfomycin ổn định được trong vòng 24 giờ.

Người lớn: Tiêm truyền tĩnh mạch mỗi lần 4 g trong vòng 4 giờ, khoảng cách giữa các lần truyền phụ thuộc vào liều dùng hàng ngày. Nếu liều 8 g/ngày: 2 lần truyền, cách nhau 8 giờ. Nếu liều 12 g/ngày: 3 lần truyền cách nhau 4 giờ. Trường hợp rất nặng, liều có thể tới 16 g/ngày. Liều trung bình người lớn: 100 - 200 mg/kg/ngày.

Trẻ em trên 12 tuổi: Tiêm truyền tĩnh mạch không vượt quá 100 - 200 mg/kg/ngày.

Người suy thận mức độ trung bình (độ thanh thải creatinin ³ 60 ml/phút) không cần phải điều chỉnh liều lượng và khoảng cách giữa các lần dùng thuốc. Người bệnh có độ thanh thải creatinin dưới 60 ml/phút cần phải kéo dài khoảng cách giữa các lần dùng thuốc. Khoảng cách giữa các lần dùng thuốc phụ thuộc vào độ thanh thải creatinin (xem bảng sau):

Người chạy thận nhân tạo: Tiêm truyền 2 g sau mỗi lần thẩm phân.

Người cao tuổi: Không cần điều chỉnh liều.

Metoclopramid và các thuốc làm tăng nhu động đường tiêu hoá khi dùng đồng thời với fosfomycin sẽ làm giảm nồng độ fosfomycin trong huyết tương và trong nước tiểu.

Thức ăn làm giảm  sinh khả dụng và tốc độ thải trừ fosfomycin trong nước tiểu nhưng nồng độ thuốc trong nước tiểu vẫn đạt 100 microgam/ml, cao hơn nồng độ ức chế tối thiểu. Do vậy, thuốc có thể uống vào lúc no hoặc lúc đói đều được.

Fosfomycin có tác dụng hiệp đồng tăng mức với kháng sinh nhóm b-lactam, aminoglycosid, macrolid, tetracyclin, cloramphenicol, rifamycin, colistin,  vancomycin và lincomycin.

Thuốc bột cần được để trong đồ đựng kín (lọ, túi), bảo quản ở nhiệt độ 15 - 30°C, tránh ánh sáng.

Thuốc không vững bền trong dung dịch, đặc biệt là nước nóng. Trong dung dịch natri clorid 0,9% hoặc glucose 5% fosfomycin ổn định được  24 giờ.

Cho đến nay chưa có báo cáo về quá liều khi dùng fosfomycin. Hiện không có thuốc đối kháng fosfomycin đặc hiệu, do vậy khi gặp ngộ độc,  cần phải áp dụng biện pháp điều trị tích cực, điều trị triệu chứng và loại fosfomycin ra khỏi cơ thể.

Nguồn: Dược  Thư 2002