Ivabradine

Dược lực học

Ibravadine ức chế có chọn lọc và đặc hiệu đối với các kênh phu thuộc nucleotide vòng hoạt hóa quá phân cực trong nút xoang của mô tim, dẫn đến gián đoạn dòng ion If, kéo dài quá trình khử cực tâm trương, làm chậm quá trình dẫn truyền trong nút xoang và cuối cùng là giảm nhịp tim.

Dược động học

Hấp thu

Sinh khả dụng tuyệt đối xấp xỉ 40%.

Sau khi uống, nồng độ đỉnh trong huyết tương xảy ra trong vòng 1 giờ trong điều kiện đói.

Phân bố

Ivabradine liên kết với protein huyết tương khoảng 70% và thể tích phân bố ở trạng thái ổn định là gần 100 lít ở bệnh nhân.

Chuyển hóa

Ivabradine được chuyển hóa nhiều ở gan và ruột bằng cách oxy hóa chỉ qua cytochrome P450 3A4 (CYP3A4). Chất chuyển hóa có hoạt tính chính là dẫn xuất N-desmethylated (S 18982) với mức phơi nhiễm khoảng 40% so với hợp chất gốc. Sự chuyển hóa của chất chuyển hóa có hoạt tính này cũng liên quan đến CYP3A4.

Thải trừ

Ivabradine được thải trừ với thời gian bán thải chính là 2 giờ (70-75% AUC) trong huyết tương và thời gian bán thải hiệu quả là 11 giờ. Tổng độ thanh thải khoảng 400 ml/phút và độ thanh thải qua thận khoảng 70 ml/phút. Sự bài tiết của các chất chuyển hóa xảy ra ở mức độ tương tự qua phân và nước tiểu. Khoảng 4% liều uống được bài tiết dưới dạng không đổi qua nước tiểu.

Ivabradine được chỉ định để điều trị triệu chứng cơn đau thắt ngực ổn định mãn tính ở:

• Người lớn mắc bệnh mạch vành có nhịp xoang bình thường và nhịp tim ≥ 70 nhịp/phút.
• Người lớn không thể dung nạp hoặc có chống chỉ định sử dụng thuốc chẹn beta hoặc kết hợp với thuốc chẹn beta ở những bệnh nhân được kiểm soát không đầy đủ với liều thuốc chẹn beta tối ưu.

Ivabradine được chỉ định trong suy tim mãn tính theo NYHA (Hội tim mạch New York) độ II đến độ IV có rối loạn chức năng tâm thu, ở bệnh nhân nhịp xoang và nhịp tim ≥ 75 nhịp/phút, kết hợp với liệu pháp tiêu chuẩn bao gồm cả liệu pháp chẹn beta hoặc khi liệu pháp chẹn beta có chống chỉ định hoặc không được sử dụng.

Ivabradine chống chỉ định trong các trường hợp:

• Quá mẫn với hoạt chất.
• Nhịp tim khi nghỉ ngơi dưới 70 nhịp/phút trước khi điều trị.
• Sốc tim. Nhồi máu cơ tim cấp. Suy tim cấp tính hoặc không ổn định. Đau thắt ngực không ổn định.
• Hạ huyết áp nghiêm trọng (< 90/50 mmHg).
• Suy gan nặng.
• Hội chứng xoang bệnh lý. Block nút xoang. Block nhĩ thất độ 3.
• Phụ thuộc vào máy tạo nhịp tim (nhịp tim do máy tạo nhịp tim áp dụng riêng).
• Kết hợp với các chất ức chế cytochrom P450 3A4 mạnh như thuốc chống nấm azole (ketoconazole, itraconazole), kháng sinh macrolide (clarithromycin, erythromycin đường uống, josamycin, telithromycin), chất ức chế protease HIV (nelfinavir, ritonavir) và nefazodone.
• Kết hợp với verapamil hoặc diltiazem là những chất ức chế CYP3A4 vừa phải có đặc tính làm giảm nhịp tim.
• Phụ nữ mang thai, cho con bú và phụ nữ có khả năng sinh con không sử dụng các biện pháp tránh thai thích hợp.

Ivabradine không có hiệu quả trong điều trị hoặc phòng ngừa rối loạn nhịp tim và có khả năng mất tác dụng khi xảy ra rối loạn nhịp nhanh (ví dụ nhịp nhanh thất hoặc trên thất).

Cần thận trọng ở những bệnh nhân bị viêm võng mạc sắc tố.

Nên tránh sử dụng ivabradine ở những bệnh nhân có hội chứng kéo dài QT bẩm sinh hoặc được điều trị bằng các sản phẩm thuốc kéo dài QT. Nếu cần phối hợp, cần theo dõi tim chặt chẽ.

Khi điều chỉnh điều trị được thực hiện ở bệnh nhân suy tim mãn tính được điều trị bằng ivabradine, huyết áp phải được theo dõi ở một khoảng thời gian thích hợp.

Thời kỳ mang thai

Ivabradine chống chỉ định trong thời kỳ mang thai.

Thời kỳ cho con bú

Ivabradine chống chỉ định trong thời kỳ cho con bú.

Thường gặp

Nhịp tim chậm, tăng huyết áp, rung nhĩ, hiện tượng mắt chói sáng thoáng qua (phosphenes).

Ít gặp

Phù mạch, nhìn đôi, ban đỏ, hạ huyết áp, ngứa, phát ban da, ngất, xoắn đỉnh, mày đay, rung thất, nhịp nhanh thất, chóng mặt, suy giảm thị lực.

Không xác định tần suất

Block tim, ngừng xoang nhĩ.

Liều dùng

Người lớn

Điều trị triệu chứng cơn đau thắt ngực ổn định mãn tính

• Liều khởi đầu của ivabradine không được vượt quá 5 mg x 2 lần/ngày ở bệnh nhân dưới 75 tuổi.
• Sau ba đến bốn tuần điều trị, nếu bệnh nhân vẫn còn triệu chứng, nếu liều ban đầu được dung nạp tốt và nếu nhịp tim lúc nghỉ vẫn trên 60 nhịp/phút, có thể tăng liều lên liều cao hơn tiếp theo ở bệnh nhân dùng 2,5 mg hai lần mỗi ngày hoặc 5 mg x 2 lần/ngày. Liều duy trì không được vượt quá 7,5 mg x 2 lần/ngày.
• Nếu không có cải thiện về các triệu chứng đau thắt ngực trong vòng 3 tháng sau khi bắt đầu điều trị, nên ngừng điều trị ivabradine.
  Ngoài ra, việc ngừng điều trị nên được xem xét nếu chỉ có đáp ứng triệu chứng hạn chế và khi không có sự giảm nhịp tim khi nghỉ ngơi có liên quan về mặt lâm sàng trong vòng ba tháng.
• Nếu trong quá trình điều trị, nhịp tim giảm xuống dưới 50 nhịp một phút (bpm) khi nghỉ ngơi hoặc bệnh nhân gặp các triệu chứng liên quan đến nhịp tim chậm như chóng mặt, mệt mỏi hoặc hạ huyết áp, thì liều phải được điều chỉnh giảm xuống kể cả liều thấp nhất 2,5 mg x 2 lần/ngày. Sau khi giảm liều, cần theo dõi nhịp tim.
• Phải ngừng điều trị nếu nhịp tim vẫn dưới 50 nhịp/phút hoặc các triệu chứng nhịp tim chậm vẫn tồn tại mặc dù đã giảm liều.

Điều trị suy tim mãn tính

• Việc điều trị chỉ được bắt đầu ở bệnh nhân suy tim ổn định. Khuyến cáo rằng bác sĩ điều trị nên có kinh nghiệm trong việc quản lý bệnh suy tim mãn tính.
• Liều khởi đầu thông thường được khuyến cáo của ivabradine là 5 mg x 2 lần/ngày. Sau hai tuần điều trị, có thể tăng liều lên 7,5 mg x 2 lần/ngày nếu nhịp tim lúc nghỉ liên tục trên 60 bpm hoặc giảm xuống 2,5 mg x 2 lần/ngày nếu nhịp tim nghỉ liên tục dưới 50 bpm hoặc trong trường hợp có các triệu chứng liên quan đến nhịp tim chậm như chóng mặt, mệt mỏi hoặc hạ huyết áp. Nếu nhịp tim từ 50 đến 60 nhịp/phút, nên duy trì liều 5 mg x 2 lần/ngày.
• Nếu trong quá trình điều trị, nhịp tim giảm liên tục dưới 50 nhịp mỗi phút (bpm) khi nghỉ ngơi hoặc bệnh nhân có các triệu chứng liên quan đến nhịp tim chậm, liều phải được điều chỉnh xuống liều thấp hơn tiếp theo ở bệnh nhân dùng 7,5 mg hai lần mỗi ngày hoặc 5 mg hai lần mỗi ngày. Nếu nhịp tim tăng liên tục trên 60 nhịp mỗi phút khi nghỉ ngơi, có thể tăng liều lên liều trên tiếp theo ở những bệnh nhân dùng 2,5 mg hai lần mỗi ngày hoặc 5 mg hai lần mỗi ngày.
• Phải ngừng điều trị nếu nhịp tim vẫn dưới 50 bpm hoặc các triệu chứng của nhịp tim chậm vẫn còn.

Trẻ em

Chưa xác định được tính an toàn và hiệu quả của ivabradine trong điều trị suy tim mãn tính ở trẻ em dưới 18 tuổi.

Đối tượng khác

Ở những bệnh nhân từ 75 tuổi trở lên, nên cân nhắc liều khởi đầu thấp hơn (2,5 mg x 2 lần/ngày) trước khi chuẩn độ lên nếu cần.

Suy thận

• Không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận và độ thanh thải creatinin trên 15 ml/phút
• Không có dữ liệu ở những bệnh nhân có độ thanh thải creatinin dưới 15 ml/phút. Do đó, nên sử dụng ivabradine một cách thận trọng ở đối tượng này.

Suy gan

Không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy gan nhẹ. Cần thận trọng khi sử dụng ivabradine cho bệnh nhân suy gan trung bình. Ivabradine không được chỉ định sử dụng cho bệnh nhân suy gan nặng, vì nó chưa được nghiên cứu trên dân số này và dự đoán sẽ có sự gia tăng lớn về phơi nhiễm toàn thân.

Cách dùng

Viên nén phải được uống hai lần mỗi ngày, tức là một lần vào buổi sáng và một lần vào buổi tối trong bữa ăn

Quá liều và độc tính

Quá liều có thể dẫn đến nhịp tim chậm nghiêm trọng và kéo dài.

Cách xử lý khi quá liều

Nhịp tim chậm nghiêm trọng cần được điều trị triệu chứng tại khoa chuyên môn. Trong trường hợp nhịp tim chậm với khả năng dung nạp huyết động kém, có thể xem xét điều trị triệu chứng bao gồm các sản phẩm thuốc kích thích beta tiêm tĩnh mạch như isoprenaline. Tạo nhịp tim tạm thời có thể được tiến hành nếu cần thiết.

Tương tác với các thuốc khác

Nên tránh sử dụng đồng thời các sản phẩm thuốc kéo dài QT nhóm tim mạch (quinidine, disopyramide, bepridil, sotalol, ibutilide, amiodarone) và không thuộc nhóm tim mạch (pimozide, ziprasidone, sertindole, mefloquine, halofantrine, pentamidine, cisapride, erythromycin tiêm tĩnh mạch) với ivabradine vì kéo dài QT có thể trầm trọng hơn do giảm nhịp tim. Nếu sự kết hợp này là cần thiết, cần theo dõi tim chặt chẽ.

Thuốc lợi tiểu làm giảm kali (thuốc lợi tiểu thiazide và thuốc lợi tiểu quai) có thể làm tăng nguy cơ loạn nhịp tim. Ivabradine có thể gây ra nhịp tim chậm. Sự kết hợp giữa hạ kali máu và nhịp tim chậm là một yếu tố dẫn đến khởi phát loạn nhịp nặng, đặc biệt ở những bệnh nhân có hội chứng QT dài, dù là bẩm sinh hay do thuốc gây ra.

Chất ức chế CYP3A4 làm tăng nồng độ ivabradine trong huyết tương, trong khi chất cảm ứng làm giảm nồng độ này.

Tương tác với thực phẩm

Nồng độ ivabradine tăng gấp 2 lần sau khi dùng chung với nước bưởi. Do đó nên tránh uống nước ép bưởi.

Bảo quản ở nơi khô, nhiệt độ dưới 30°C, tránh ánh sáng và nhiệt độ cao.