Melphalan

Melphalan là thuốc alkyl hóa, dẫn chất phenylalanin mù tạc nitrogen có tác dụng dược lý và độc hại tế bào giống như những mù tạc nitrogen khác.

Tính độc hại tế bào của melphalan có liên quan tới sự liên kết chéo với các sợi DNA; melphalan có tác dụng đối với cả những tế bào ung thư ở thời kỳ ngừng phát triển và những tế bào ung thư đang phân chia nhanh. Thuốc có tác dụng kích thích mô mạnh.

Melphalan được hoạt hóa thành những ion carbonium hoạt động, nhờ đó hai nhóm clorethyl của phân tử phản ứng và liên kết đồng hóa trị với các base của DNA. Melphalan liên kết chủ yếu vào các base guanosin, và vì mỗi phân tử melphalan có hai vị trí liên kết, nên sẽ liên kết đồng hóa trị với hai sợi đối diện của DNA: DNA - 6 - melphalan - 6 - DNA.

Bằng cách ấy chuỗi xoắn kép DNA bị khóa lại, nên không thể sao chép. Tuy nhiên, tác dụng này tác động cả đối với tế bào ung thư lẫn tế bào không ung thư, và hậu quả là melphalan có những tác dụng không mong muốn mạnh, do ức chế sự phân chia tế bào của mô bình thường, như suy tủy xương, tác hại trên biểu mô, ở ruột và rụng tóc. Vì melphalan có những tác hại mạnh chống nguyên phân, nên phải điều chỉnh liều lượng tùy theo tính nhạy cảm của cá nhân. Suy tủy xương là yếu tố cần giảm liều quan trọng nhất, và không được dùng melphalan nếu người bệnh có số bạch cầu trung tính dưới 3000/ml hoặc tiểu cầu dưới 100.000/ml, hoặc có mức hồng cầu rất thấp hoặc giảm tiểu cầu nặng. Melphalan được dùng để điều trị u tủy, ung thư buồng trứng giai đoạn muộn, u melanin ác tính và một số ung thư khác.

Dược động học

Sau khi uống, nồng độ melphalan huyết tương thay đổi nhiều, so với thời gian bắt đầu xuất hiện melphalan trong huyết tương (trong phạm vi 0 đến 336 phút) và với nồng độ đỉnh huyết tương (trong phạm vi 0,166 đến 3,741 microgam/ml) đạt được. Những kết quả này có thể do hấp thụ ở ruột không hoàn toàn, chuyển hóa ở gan thay đổi, hoặc do thủy phân nhanh chóng.

Sau khi uống và tiêm tĩnh mạch liều 0,6 mg/kg, diện tích dưới đường cong nồng độ, thời gian ở huyết tương sau khi uống trung bình là 61% ± 26% (trong phạm vi 25% đến 89%) so với sau khi tiêm tĩnh mạch.

Sau khi uống liều 0,6 mg/kg, nửa đời huyết tương giai đoạn cuối của thuốc mẹ là 89,5 ±  50 phút. Thải trừ trong nước tiểu 24 giờ của thuốc mẹ là 10% ±  4,5%, cho thấy thận không phải là đường thải trừ chủ yếu của thuốc mẹ. Melphalan được tìm thấy 20% đến 50% trong phân sau khi uống.

Thể tích phân bố ở trạng thái ổn định của melphalan là 0,5 lít/kg. Thuốc thâm nhập ít vào dịch não tủy, và liên kết của melphalan với protein huyết tương từ 60% đến 90%. Albumin huyết thanh là protein liên kết chủ yếu. Khoảng 30% melphalan liên kết vững chắc với protein huyết tương. Tương tác với các immunoglobulin không đáng kể.

Melphalan thải trừ khỏi huyết tương chủ yếu do thủy phân thành monohydroxy và dihydroxymelphalan. Có mối tương quan thuận giữa hằng số tốc độ thải trừ melphalan với chức năng thận, và mối tương quan nghịch giữa chức năng thận và diện tích dưới đường cong nồng độ/thời gian trong huyết tương.

Ðau tủy, carcinom biểu mô buồng trứng không thể cắt bỏ, ung thư vú và u melanin ác tính.

Tuy phổ tác dụng chung của melphalan giống các nitrogen - mustard khác, nhưng thuốc có ưu điểm là uống được nên rất có ích trong điều trị đa u tủy.

Nhiễm khuẩn toàn thân.

Suy tủy xương nặng.

Trước đó đã bị kháng thuốc.

Quá mẫn với melphalan.

Không dùng melphalan cho người bệnh nếu trong vòng 3 - 4 tuần trước đó đã dùng những thuốc ức chế tủy xương khác, hoặc dùng liệu pháp tia X.

Dùng thận trọng với người bệnh suy giảm chức năng thận hoặc có sỏi thận hoặc bệnh gút vì có nguy cơ tăng acid uric huyết.

Phải dùng melphalan với liều lượng được hiệu chỉnh cẩn thận, dưới sự giảm sát của bác sỹ có khả năng, có kinh nghiệm sử dụng hóa trị liệu chống ung thư, biết rõ tác dụng và biến chứng có thể xẩy ra.

Tủy xương bị ức chế gây ra giảm bạch cầu dẫn đến nhiễm khuẩn và giảm tiểu cầu dẫn đến chảy máu là tác dụng độc hại có ý nghĩa nhất trong liệu pháp dùng melphalan ở phần lớn người bệnh.

Melphalan gây sai lạc nhiễm sắc thể in vitro và in vivo, do đó có khả năng gây đột biến trên người. Ðiều này cũng quan trọng cả đối với nhân viên y tế.

Có nguy cơ gây hoại tử mô, trong trường hợp tiêm ra ngoài mạch máu.

Kết hợp với acid nalidixic có thể gây chết người do gây viêm ruột non - đại tràng chảy máu.

Dùng liều cao melphalan với ciclosporin gây độc trên thận, làm hư hại chức năng thận và có nguy hại tiềm tàng.

Thời kỳ mang thai

Melphalan có thể gây độc hại đối với thai khi dùng cho phụ nữ mang thai.

Melphalan gây chết phôi và sinh quái thai, nếu dùng thuốc này trong khi thai nghén. Nếu người bệnh mang thai trong khi dùng thuốc, phải báo cho người bệnh biết về nguy cơ có thể xẩy ra đối với thai. Khuyên những phụ nữ có khả năng mang thai nên dùng biện pháp tránh thai.

Thời kỳ cho con bú

Không biết melphalan có tiết vào sữa hay không. Tuy nhiên không được dùng melphalan cho người mẹ cho con bú hoặc nếu buộc phải dùng thuốc thì phải ngừng cho con bú.

Ðộc tính lâm sàng của melphalan phần lớn là về huyết học (ức chế tủy xương ở tất cả người bệnh điều trị) và giống như những thuốc alkyl hóa khác. Buồn nôn và nôn ít khi xảy ra. Rụng tóc không xảy ra với liều thông thường và chưa thấy thay đổi về chức năng thận hoặc gan. Mức độ ức chế tủy xương phụ thuộc vào liều và thời gian dùng hóa trị liệu trước đó.

Những phản ứng quá mẫn kể cả phản vệ, hiếm khi xảy ra. Những phản ứng này xảy ra sau nhiều đợt điều trị và tái diễn ở những người bệnh đã có phản ứng quá nhạy cảm với melphalan tiêm tĩnh mạch.

Những ung thư thứ phát, kể cả bệnh bạch cầu cấp không thuộc dòng lympho, hội chứng tăng sinh tủy và carcinom đã xảy ra ở những người bệnh ung thư được điều trị với melphalan. Nguy cơ gây bệnh bạch cầu tăng lên cùng với thời gian điều trị và tổng liều tích lũy. Nếu điều trị lâu dài có thể gây bệnh bạch cầu cấp.

Melphalan ức chế chức năng buồng trứng ở phụ nữ tiền mãn kinh, dẫn đến mất kinh ở nhiều người bệnh. Cũng xẩy ra ức chế tinh hoàn có hồi phục hoặc vĩnh viễn (chứng không tinh trùng).

Thường gặp, ADR > 1/100

Huyết học: Suy tủy cấp tính: Giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu (có thể hồi phục nếu ngừng dùng melphalan sớm).

Tiêu hóa: Buồn nôn, nôn, ỉa chảy, loét miệng, viêm miệng.

Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100

Tim mạch: Viêm mạch.

Da: Tăng nhạy cảm da, rụng tóc, ngoại ban, mày đay.

Hô hấp: Xơ phổi, viêm phổi kẽ.

Huyết học: Thiếu máu tan huyết.

Khác: Phản ứng dị ứng, kể cả phản vệ, ung thư thứ phát, mất kinh, phù.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

Nếu dùng những yếu tố kích thích để chống lại suy tủy, thì những yếu tố tăng trưởng này chỉ được dùng khi melphalan đã thải trừ hết, và không bao giờ dùng trước hóa trị liệu.

Trong tất cả các trường hợp, khi dùng melphalan, người thầy thuốc phải cân nhắc giữa ích lợi của thuốc với nguy cơ do thuốc gây ra. Dùng thuốc phải theo dõi chặt chẽ những tác dụng không mong muốn.

Phải dùng melphalan hết sức thận trọng ở người bệnh mà tủy xương đã bị tổn hại bởi chiếu tia hoặc liệu pháp hóa học trước đó, hoặc chức năng tủy xương đang phục hồi sau khi dùng thuốc độc hại với tế bào được tiến hành trước đó.

Trong khi điều trị với melphalan, có thể cần phải dùng allopurinol để chống lại tác dụng tăng acid uric huyết, do dị hóa quá mức acid nucleic.

Phải thực hiện những xét nghiệm sau đây lúc bắt đầu điều trị và trước mỗi đợt dùng melphalan sau đó: Ðếm tiểu cầu, đếm bạch cầu, công thức bạch cầu, và xét nghiệm hemoglobin. Nếu bạch cầu giảm dưới 3.000 tế bào/mm³, hoặc nếu tiểu cầu dưới 100.000 tế bào/mm³, phải ngừng dùng melphalan cho đến khi số lượng tế bào máu ngoại biên đã phục hồi.

Nếu có phản ứng quá mẫn, không được dùng lại melphalan uống hoặc tiêm tĩnh mạch.

Phải cân nhắc lợi ích của melphalan với nguy cơ có thể gây ung thư thứ phát đối với từng người bệnh.

Phải theo dõi chặt chẽ người bệnh có urê huyết cao để khi cần phải giảm liều vào thời gian sớm nhất.

Trong trường hợp rủi ro tiêm thuốc ra ngoài mạch máu, có thể chườm lạnh, và nếu những liều lớn thuốc khuếch tán trong mô, có thể làm ngấm lọc với dung dịch natri thiosulfat.

Phải thông báo cho người bệnh là những tác dụng độc hại chủ yếu của melphalan có liên quan với suy tủy xương, những phản ứng quá mẫn, độc hại tiêu hóa, và độc hại phổi. Những tác dụng độc hại lâu dài chủ yếu là vô sinh và ung thư thứ phát.

Người bệnh không bao giờ được dùng melphalan mà không có sự giám sát y tế chặt chẽ và phải hỏi ý kiến thầy thuốc nếu thấy có ban da, viêm mạch, chảy máu, sốt, ho dai dẳng, buồn nôn, nôn, mất kinh, sút cân, hoặc có những khối u không bình thường. Khuyên phụ nữ ở độ tuổi sinh đẻ dùng biện pháp tránh thai.

Uống

Nuốt viên thuốc vào lúc đói. Không nhai nát.

Ða u tủy: Có nhiều phác đồ điều trị bằng melphalan uống hoặc tiêm đã được dùng, nhưng vẫn còn chưa rõ phác đồ nào có kết quả nhất. Ða số dùng liều 0,15 mg/kg/ngày trong 7 ngày liền hoặc 0,25 mg/kg/ngày liền 4 ngày, hoặc 0,20 mg/kg/ngày liền 5 ngày. Tổng liều một đợt 1 mg/kg. Nghỉ 4 - 6 tuần rồi lại tiếp đợt khác. Trước mỗi đợt thuốc phải kiểm tra công thức máu. Không được dùng nếu bạch cầu trung tính dưới 3000/mm³ hoặc tiểu cầu dưới 100.000/mm³. Dùng 2 - 3 đợt; sau đó, nếu bạch cầu và tiểu cầu tăng trở lại, có thể dùng liều duy trì 2 mg/ngày.

Trường hợp đa u tủy, nếu kết hợp với prednisolon liều 20 - 40 mg/ngày sẽ cho kết quả tốt hơn. Phải giảm liều prednisolon dần trong 4 ngày rồi mới ngừng thuốc.

Ung thư buồng trứng giai đoạn muộn: Liều melphalan thường uống là 0,2 mg/kg mỗi ngày, trong 5 ngày. Phải chia liều 24 giờ thành ba liều nhỏ uống trong ngày. Nghỉ 4 - 8 tuần rồi lại tiếp tục đợt khác, với điều kiện trước hết là tủy xương đã phục hồi.

Tiêm tĩnh mạch

Hoà tan bột thuốc với dung môi hoặc dung dịch natri clorid 0,9%; tiêm chậm vào tĩnh mạch. Ðể truyền tĩnh mạch, phải pha loãng dung dịch thuốc với natri clorid 0,9% (cách pha xem phần tương kỵ) và tiêm truyền trong vòng 1 giờ 30 phút.

Liều 0,4 mg/kg thể trọng (16 mg/m² diện tích cơ thể), cứ 2 tuần một lần, dùng 4 lần. Sau đó mỗi tháng một lần. Trường hợp đa u tủy nên phối hợp thêm prednison như trên.

Trong liệu pháp liều cao, dùng liều duy nhất 100 - 200 mg/m² (2,5 - 5 mg/kg). Khi dùng liều trên 140 mg/m², cần kết hợp với thuốc hoặc phương pháp để phục hồi tủy xương sau khi dùng melphalan.

Ðiều chỉnh liều khi bị suy giảm chức năng thận

Nếu độ thanh thải creatinin 10 - 50 ml/phút: Dùng 75% liều bình thường.

Nếu độ thanh thải creatinin dưới 10 ml/phút: Dùng 50% liều bình thường.

Cimetidin và thuốc đối kháng H₂ làm giảm pH dịch dạ dày nên làm giảm khả dụng sinh học của melphalan 30%.

Ciclosporin làm tăng tỷ lệ độc hại thận của melphalan.

Thuốc (tiêm, uống) bảo quản ở nơi khô ráo, nhiệt độ từ 15 đến 25^oC, tránh ánh sáng và để thuốc trong lọ thủy tinh.

Thời gian từ lúc pha thuốc đến khi tiêm phải trong vòng 60 phút, vì dung dịch đã pha không ổn định. Thuốc tiêm bảo quản ở nơi khô ráo, nhiệt độ dưới 25^oC.

Pha dung dịch tiêm truyền như sau: Trước hết hòa tan bột thuốc trong lọ với dung môi (5 mg/ml). Dung dịch này ổn định về hóa học và vật lý trong ít nhất 90 phút ở 25^oC.

Ngay sau đó pha loãng liều melphalan trong dung dịch natri clorid 0,9% tới nồng độ 0,1 - 0,45 mg/ml. Dung dịch này ổn định về hóa học và vật lý trong ít nhất 60 phút ở 25^oC. Vì dung dịch rất không ổn định nên phải dùng trong vòng một giờ kể từ lúc hòa tan. Không để dung dịch ở tủ lạnh vì có thể kết tủa.

Hậu quả tức thời của quá liều có thể là ngứa, loét miệng, ỉa chảy và chảy máu đường tiêu hóa. Tác dụng độc hại chính là suy tủy xương. Phải theo dõi chặt chẽ những thông số huyết học trong 3 đến 6 tuần.

ÁP dụng những biện pháp hỗ trợ chung, cùng với truyền dịch và thuốc kháng sinh. Thẩm tách máu không loại bỏ được melphalan ra khỏi huyết tương với mức độ có ý nghĩa.

Nguồn tài liệu tham khảo: Dược thư quốc gia 2018