Nevirapin

Nevirapin là thuốc ức chế enzym phiên mã ngược của HIV -1, không nucleosid.Thuốc gắn trực tiếp vào enzym phiên mã ngược của HIV-1 , ức chế không cạnh tranh  nhưng đặc hiệu với enzym phiên mã ngược của HIV-1,  nên làm giảm sự phát triển virus của HIV-1. Thuốc không gắn được vào enzym phiên mã ngược của HIV – 2 nên không có tác dụng trên HIV – 2.

Nevirapin gắn trực tiếp vào enzym polymerase phiên mã ngược của HIV-1; tuy không gắn trực tiếp vào vị trí xúc tác của enzym nhưng có tác dụng ngăn chặn các hoạt tính của ADN polymerase phụ thuộc ARN và ADN bằng cánh làm rối loạn vị trí xúc tác của enzym này, do đó cản trở sự nhân lên của virus. Thuốc không cạnh tranh với khuôn di truyền hoặc với nucleosid triphosphat. Thuốc không ức chế enzym ADN  polymerase alpha, beta, gamma hoặc delta của tế bào bình thường ở người, nên ít gây tác dụng độc lên tế bào.

Thuốc được sử dụng để điều trị nhiễm HIV-1, nhưng nếu chỉ được dùng đơn độc thì virus sẽ nhanh chóng kháng thuốc; đã thấy có hiện tượng kháng chéo giữa nevirapin và thuốc kháng virus không nucleosid ức chế enzym phiên mã ngược khác như delavirdin, efavirenz. Bởi vậy nevirapin được sử dụng kết hợp với các thuốc kháng retrovirus khác. Nevirapin có tác dụng hiệp đồng với các nucleosid ức chế enzym phiên mã ngược (abacavir, didanosin, lamivudin, stavudin, zidovudin) hoặc với các thuốc ức chế protease (indinavir, saquinavir). 

Đáp ứng điều trị phụ thuộc vào lượng ARN virus có trong huyết tương sau những tháng điều trị đầu tiên. Lượng tế bào CD4 không có ý nghĩa tiên đoán đáp ứng điều trị; bởi vậy, trị liệu cần căn cứ vào xét nghiệm ARN của HIV và cả CD4 cũng như tình trạng lâm sàng.

Dược động học

Nevirapin được dùng theo đường uống. Thuốc được hấp thu nhanh khi được uống vào lúc no cũng như lúc đói. Sinh khả dụng của thuốc trên 90%. Nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được sau khi uống 4 giờ. Lượng thuốc gắn vào protein huyết tương vào  khoảng 60%. Nevirapin ưa mỡ, không bị ion hóa ở pH sinh lý và được phân bố rộng. Thể tích phân bố là 1,21 l/kg. Nồng độ thuốc trong dịch não tủy vào khoảng 45% nồng độ trong huyết tương. Nevirapin qua nhau thai và có cả trong sữa. Thuốc được chuyển hóa mạnh ở gan, chủ yếu bởi các isoenzym  thuộc họ CYP3A của cytochrom P450. Sự tự kích hoạt của các enzym làm tăng độ thanh thải lên 1,5 – 2 lần sau 2 – 4 tuần uống thuốc với liều thường dùng và cũng trong khoảng thời gian trên làm giảm nửa đời cuối cùng của thuốc từ 45 giờ xuống còn 25 đến 30 giờ. Ở trẻ em, nửa đời trong giai đoạn ổn định thay đổi theo tuổi: 32 giờ ở trẻ dưới 1 tuổi; 21 giờ ở trẻ từ 1 đến 4 tuổi; 18 giờ ở trẻ 4 – 8 tuổi; 28 giờ ở trẻ trên 8 tuổi. Nếu điều chỉnh theo cân nặng, độ thanh thải cũng thay đổi theo tuổi và độ thanh thải ở trẻ dưới 8 tuổi gấp đôi ở người lớn. Nevirapin được đào thải chủ yếu theo nước tiểu (91%) dưới dạng các chất chuyển hóa hydroxyl của thuốc được liên hợp với acid glycuronic thành glucuronid; khoảng 10% được đào thải theo phân.

Tổn thương chức năng thận: Suy thận từ nhẹ đến nặng không gây biến đổi nhiều trong dược động. Tuy nhiên ở suy thận giai đoạn cuối, cần phải làm thẩm phân, có thể phải điều chỉnh liều.

Tổn thương chức năng gan: Suy gan nhẹ và vừa: Không cần điều chỉnh liều. Nếu suy gan nặng, có nguy cơ tích luỹ thuốc trong cơ thể. Người cao tuổi (trên 65 tuổi) chưa được nghiên cứu.

Kết hợp với ít nhất 2 thuốc kháng retrovirus để điều trị nhiễm HIV typ 1.

Dự phòng truyền bệnh từ mẹ mắc HIV - 1 sang con.

Mẫn cảm với nevirapin hoặc với một thành phần của chế phẩm.

Bệnh nhân đã phải ngừng dùng nevirapin do bị phản ứng với thuốc (dị ứng nặng biểu hiện ở da có kèm theo các triệu chứng toàn thân, có triệu chứng bị viêm gan do nevirapin), bệnh nhân có suy gan nặng hoặc bệnh nhân có nồng độ ALAT hoặc ASAT cao trên 5 lần giá trị bình thường hoặc bệnh nhân có triệu chứng rối loạn chức năng gan với nồng độ men gan  tăng trên 5 lần giá trị bình thường trong lần dùng nevirapin trước dó và các rối loạn chức năng này tái xuất hiện nhanh chóng khi dùng lại nevirapin.

Phải  hết sức thận trọng khi dùng nevirapin cho người bệnh bị suy gan nhẹ hoặc vừa; người bệnh  bị suy thận.

Phụ nữ và người bệnh có số lượng tế bào CD4+ cao (nữ có CD4 > 250 tế bào/ml và nam > 400 tế bào/ ml) dễ bị nguy cơ gan ngộ độc. Phải giám sát chức năng gan cách  2 tuần 1 lần trong 2 tháng đầu điều trị, làm lại vào lúc 3 tháng và sau đó cách 3 - 6 tháng 1 lần. Phải ngừng ngay nevirapin nếu thấy các triệu chứng bất thường vừa hoặc nặng của gan. 

Nevirapin không có tác dụng chống lây nhiễm virus HIV từ người nhiễm bệnh sang người khác. Bởi vậy người bệnh được điều trị bằng nevirapin vẫn phải áp dụng các biện pháp thích hợp để tránh lây nhiễm virus sang người khác (không cho máu, sử dụng bao cao su …). Trong 8 tuần đầu điều trị, phải theo dõi chặt các phản ứng nặng ở da. Nếu có, phải ngừng thuốc ngay.

Thời kỳ mang thai

Chưa có dữ liệu trên phụ nữ mang thai. Thuốc qua được nhau thai. Không dùng cho phụ nữ mang thai trong 3 tháng đầu thai kỳ. Có thể có lợi ích hơn nguy cơ khi dùng trong 3 tháng thứ hai và ba thai kỳ.

Thời kỳ cho con bú

Thuốc được bài tiết qua sữa. Phụ nữ nhiễm HIV sau khi sinh con có thể dùng nevirapin. Có thể cho con bú trong 6 tháng đầu khi mới sinh nếu không có thức ăn an toàn thay thế bú mẹ. Phụ nữ nhiễm HIV sau khi sinh không nên cho con bú, mà thay thế bằng các loại sữa khác (sữa bò, ...).

Thường gặp, ADR > 1/100

Toàn thân: Mệt mỏi, buồn ngủ, nhức đầu.

Da: Phát ban thường xuất hiện trong 5 tuần đầu dùng thuốc, ngứa.

Tiêu hóa: Buồn nôn, nôn, đau bụng.

It gặp, 1/1000 < ADR < 1/1000

Phản ứng quá mẫn: Ngứa kèm theo sốt, đau khớp, đau cơ, sưng hạch.

Huyết học: Tăng bạch cầu ưa acid, giảm bạch cầu hạt.

Thận: Rối loạn chức năng thận.

Tiêu hoá: Tiêu chảy.

Hiếm gặp, ADR < 1/1000

Phản vệ có thể nguy hiểm tới tính mạng: Phù mạch, hội chứng Stevens-Johnson, hoại tử nhiễm độc da, hội chứng Lyell.

Nhiễm độc gan nặng: Viêm gan, hoại tử gan (thường xảy ra ở bệnh nhân nữ).

Hướng dẫn xử trí ADR

Phải theo dõi chặt chẽ các triệu chứng phản ứng ở da, nhất là trong 8 tuần đầu tiên dùng thuốc. Phải dùng đúng liều, nhất là trong 14 ngày đầu tiên.

Liều người lớn: 200 mg, ngày một lần trong 14 ngày đầu tiên; sau đó tăng lên 200 mg ngày hai lần nếu không bị phát ban.

Liều trẻ em:

Trẻ nhỏ 15 - 30 ngày tuổi: 5 mg/kg ngày uống 1 lần trong 14 ngày, sau đó ( nếu không phát ban) 120 mg/m²  ngày uống 2 lần trong 14 ngày, sau đó 200 mg/m² , ngày uống 2 lần.

Trẻ từ 1 tháng đến 13 tuổi : 120 mg/m²  ngày uống 2 lần trong 14 ngày đầu, sau đó ( nếu không phát ban) 200 mg/m²  ngày uống 2 lần. Không dùng liều quá 400 mg/ ngày.

Để phòng lây từ mẹ sang con: Cho phụ nữ mang thai uống 1 liều duy nhất 200 mg nevirapin trước khi chuyển dạ hoặc uống 4 giờ trước khi mổ lấy thai. Trẻ sơ sinh  2 mg/kg uống 1 liều duy nhất trong vòng 72 giờ khi sinh.

Phải uống thuốc đúng giờ, nếu quên uống thuốc đúng giờ thì uống ngay khi nhớ lại. Nếu đã sát với giờ uống lần sau thì bỏ qua liều bị quên. Không uống chập hai liều một lúc. Nếu ngừng thuốc trên 7 ngày thì khi dùng lại phải uống liều thấp (người lớn : 200 mg mỗi ngày trong 14 ngày; trẻ nhỏ 15 -30 ngày tuổi : 5 mg/kg; trẻ trêm 1 tháng tuổi : 120 mg/m²), phải thận trọng khi tăng liều.

Trong điều trị HIV/AIDS phải phối hợp nevirapin với các thuốc kháng retrovirus khác, vì dùng nevirapin đơn độc dẫn đến kháng thuốc rất nhanh. Tham khảo về các phác đồ điều trị trong chuyên luận Sử dụng hợp lý các thuốc kháng virus và điều trị nhiễm khuẩn cơ hội ở người bệnh bị HIV/AIDS ở phần Các chuyên luận chung).

Nevirapin làm nồng độ các thuốc ức chế protease của HIV như indinavir, saquinavir giảm thấp hơn mức có tác dụng nhưng các chất ức chế protease không ảnh hưởng lên dược động học của nevirapin, không cần chỉnh liều khi dùng kết hợp nevirapin  với các thuốc này.

Cimetidin làm tăng nồng độ nevirapin. Có thể cần phải điều chỉnh liều.

Nevirapin làm giảm nồng độ thuốc tránh thai uống có chứa estrogen. Cần chọn biện pháp tránh thai khác cho phụ nữ dùng nevirapin.

Nevirapin dùng đồng thời với ketoconazol làm giảm nồng độ ketoconazol, làm tăng vừa nồng độ nevirapin. Không nên dùng đồng thời hai thuốc này.

Các thuốc kháng sinh macrolid làm tăng nồng độ nevirapin. Có thể phải chỉnh liều.

Nevirapin làm giảm nồng độ methadon. Cần theo dõi bệnh nhân đang dùng methadon bắt đầu uống nevirapin, có thể phải điều chỉnh liều methadon ở bệnh nhân này.

Prednison làm tăng tỷ lệ bị phát ban trong 6 tuần đầu dùng nevirapin. Không nên kết hợp hai thuốc này.

Rifabutin làm tăng chuyển hóa nên làm giảm nồng độ của nevirapin xuống khoảng 16%; ngược lại, nevirapin làm chuyển hóa của rifabutin bị chậm lại và làm tăng nồng độ rifabutin. Cần điều chỉnh liều khi kết hợp hai thuốc này.

Rifampicin làm giảm nồng độ nevirapin xuống khoảng 37% dưới mức có tác dụng; ngược lại, nevirapin làm chuyển hóa của rifampicin bị chậm lại và làm tăng nồng độ rifampicin nên làm tăng độc tính của rifampicin. Chỉ kết hợp hai thuốc này nếu thật cần thiết và phải theo dõi chặt chẽ. Trong điều trị đồng nhiễm HIV và lao nên dùng kết hợp rifabutin và nevirapin.

Chế phẩm từ cỏ ban làm giảm nồng độ nevirapin xuống dưới mức có tác dụng và làm virus tăng kháng thuốc. Không nên kết hợp các chế phẩm này với nevirapin.

Bảo quản trong lọ kín, để ở nhiệt độ phòng 15°C - 30°C

Không cần bảo quản thuốc nước trong tủ lạnh.

Bảo quản nơi khô ráo, tránh ẩm ướt. Tránh ánh sáng trực tiếp.

Trong một số trường hợp quá liều, dùng liều từ 800 – 1800 mg/ngày trong vòng 15 ngày đã có những biểu hiện sau: Phù, hồng ban nút, suy nhược, sốt, nhức đầu, mất ngủ, buồn nôn, nổi ban da, chóng mặt, nôn, sút cân, thâm nhiễm phổi. Các triệu chứng trên giảm dần rồi mất khi ngừng thuốc.

Không có thuốc đặc trị quá liều. Điều trị triệu chứng.

Nguồn tài liệu tham khảo: Dược thư quốc gia 2018