Pethidin hydroclorid

Pethidin hydroclorid là một thuốc giảm đau trung ương tổng hợp có tính chất giống morphin, nhưng pethidin có tác dụng nhanh hơn và thời gian tác dụng ngắn hơn so với morphin. Pethidin được dùng để làm giảm đau trong các trường hợp đau vừa và đau nặng. Thuốc còn được dùng theo đường tiêm để gây tiền mê và để hỗ trợ cho gây mê. Cơ chế tác dụng: tác dụng lên các thụ thể opi ở thần kinh trung ương (kể cả sừng sau tủy sống nên dùng trong gây tê tủy sống). Liều 100 mg pethidin tiêm có tác dụng giảm đau tương đương với liều 10 mg morphin và cũng gây các tác dụng không mong muốn như morphin. Do thời gian tác dụng của thuốc ngắn hơn nên khoảng cách giữa các liều dùng pethidin cũng ngắn hơn so với khi dùng morphin. Khi dùng thuốc nhiều lần hoặc dùng thuốc trong một thời gian dài để điều trị đau, thường gặp hiện tượng quen thuốc; do đó muốn duy trì tác dụng giảm đau, thường phải tăng dần liều. Pethidin gây khô miệng, nhưng với liều giảm đau tương đương với morphin thì ít gây co thắt cơ trơn (ở đường mật, ống tiêu hóa, đường tiết niệu), ít gây táo bón, bí tiểu và làm giảm phản xạ ho kém hơn. Khác với morphin, liều gây độc có thể kích thích hệ thần kinh trung ương. Pethidin có thể gây nghiện thuốc giống kiểu nghiện morphin và do đó có nguy cơ bị lạm dụng. Dùng pethidin nhiều lần có thể gây phụ thuộc thuốc về tâm thần, về thể xác và gây quen thuốc. Vì thế, chỉ định và sử dụng pethidin cũng phải thận trọng như đối với sử dụng morphin.

Dược động học

Khi uống, pethidin hydroclorid được hấp thu ở ống tiêu hóa, nhưng khả dụng sinh học theo đường uống kém hơn so với đường tiêm, vì thuốc phải qua chuyển hóa ban đầu ở gan, chỉ có khoảng 50 - 60% liều đi vào vòng đại tuần hoàn dưới dạng không biến đổi. Khả dụng sinh học theo đường uống tăng lên 80 - 90% ở người bệnh suy gan; do đó phải giảm liều đối với những người bệnh này. Tác dụng của pethidin uống chỉ bằng một nửa so với tiêm. Ở người khỏe mạnh, khoảng 80 - 85% liều tiêm bắp vào mông được hấp thu trong vòng 6 giờ. Tuy nhiên sau khi tiêm bắp, thuốc được hấp thu khác nhau nhiều, tùy theo người bệnh. Sự hấp thu thuốc sau khi tiêm bắp phụ thuộc vào liều, vị trí tiêm và đặc điểm cá thể người bệnh. Nồng độ đỉnh trong huyết tương xuất hiện sau khi uống thuốc từ 1 đến 2 giờ. Nồng độ trong huyết tương cần thiết để có tác dụng giảm đau là 500 - 700 microgram/lít (2 - 2,8 micromol/lít). Tác dụng xuất hiện sau khi uống thuốc 15 phút và kéo dài 2 - 3 giờ. Sau khi tiêm bắp, tác dụng xuất hiện khoảng 10 phút, tác dụng giảm đau mạnh nhất xuất hiện sau 0,5 - 1 giờ và kéo dài từ 2 - 4 giờ. Khoảng 60 - 80% thuốc gắn vào các protein huyết tương (albumin và a₁ - AGP); tỷ lệ này giảm ở người cao tuổi và người urê huyết cao. Thể tích phân bố là 4,4 ± 0,9 lít/kg. Pethidin bị gan thủy phân thành pethidin acid hoặc bị khử methyl thành norpethidin là chất có hoạt tính và sự tích lũy norpethidin có thể dẫn đến ngộ độc. Hệ số thanh thải là 1,02 ± 0,3 lít/giờ/kg, giảm 25% ở người bệnh phẫu thuật, giảm 50% ở người bệnh xơ gan, giảm ở người bệnh viêm gan virus cấp tính. Trong nước tiểu có khoảng 2 - 5% liều thuốc được bài xuất dưới dạng không bị biến đổi và có khoảng 6% lượng norpethidin được bài xuất. Sự đào thải pethidin và norpethidin tăng lên nếu nước tiểu acid. Ở người khoẻ mạnh, nửa đời trong huyết tương của pethidin khoảng 2 - 4 giờ, tăng tới 7 - 11 giờ ở người bệnh xơ gan hay đang mắc các bệnh gan cấp. Norpethidin được đào thải chậm hơn: nửa đời của chất này ở người lớn bình thường là 14 - 21 giờ, kéo dài tới 35 giờ ở người bệnh suy thận. Phải điều chỉnh liều, tần suất dùng hoặc thời gian dùng pethidin ở người bị suy gan hoặc suy thận vì thuốc và chất chuyển hóa có hoạt tính của thuốc bị tích lũy trong cơ thể. Pethidin và chất chuyển hóa có hoạt tính vào dịch não tủy được.

Giảm đau (trường hợp đau vừa và đau nặng)

Tiền mê.

Tăng cường cho gây mê.

Dị ứng với pethidin hay với 1 thành phần của chế phẩm.

Bệnh gan nặng, suy chức năng gan nặng có kèm theo rối loạn về đường mật.

Suy thận nặng.

Suy hô hấp, bệnh phổi nghẽn mạn tính, hen phế quản.

Tăng áp lực nội sọ, tổn thương não.

Lú lẫn, kích động, co giật.

Ðau bụng chưa có chẩn đoán.

Ðang dùng thuốc ức chế MAO hoặc đã ngừng dùng thuốc này chưa quá 14 ngày.

Vì pethidin có thể làm tăng tần số đáp ứng của thất thông qua tác dụng làm liệt dây thần kinh phế vị, thuốc phải dùng thận trọng ở người có cuồng động nhĩ và tim nhanh trên thất.

Vô ý tiêm bắp pethidin vào đúng hoặc gần thân dây thần kinh có thể làm liệt cảm giác - vận động, nhất thời hoặc kéo dài (vì thuốc còn có tác dụng giống lidocain).

Phải dùng pethidin thận trọng ở người có nguy cơ tích lũy norpethidin (thí dụ người cao tuổi, người bị tổn hại thận hoặc gan) và khi dùng thuốc kéo dài và/hoặc liều cao ở các người bệnh khác (thí dụ người bị bỏng, ung thư) có nguy cơ bị nhiễm độc thần kinh do chất chuyển hóa của thuốc. Phải theo dõi chặt các người bệnh đó vì có tiềm năng hệ thần kinh trung ương bị kích thích (thí dụ co giật, kích động vật vã, run, giật cơ...) do tích lũy chất chuyển hóa của thuốc.

Pethidin là 1 chất gây nghiện. Sẽ xảy ra lệ thuộc thể chất và tâm thần cũng như quen thuốc sau khi dùng thuốc nhiều lần liên tiếp. Việc ngừng dùng thuốc đột ngột sau khi dùng dài ngày có thể dẫn đến hội chứng cai. Hội chứng cai thuốc xuất hiện nhanh hơn so với morphin.

Thời kỳ mang thai

Pethidin đi qua nhau thai. Vì các thuốc giảm đau loại morphin ức chế hô hấp ở trẻ sơ sinh nên không được dùng các thuốc này cho người mẹ 3 - 4 giờ trước giờ sinh được dự đoán. Dùng dài ngày các thuốc giảm đau loại morphin trong thời kỳ mang thai có thể gây nghiện và trẻ sơ sinh có nguy cơ bị các triệu chứng cai nghiện rất nặng. Trẻ sơ sinh chuyển hóa pethidin chậm hơn nhiều so với người lớn và chất chuyển hóa norpethidin có tác dụng rất dài. Nếu sử dụng trong lúc chuyển dạ thì thuốc thường hay gây ra nhịp xoang nhanh cho tim thai. Không nên dùng pethidin cho người mang thai, trừ trường hợp tuyệt đối cần thiết.

Thời kỳ cho con bú

Một lượng nhỏ pethidin được bài xuất vào sữa mẹ. Dùng pethidin trong lúc đẻ làm trẻ chậm bú sớm do thuốc làm cho trẻ ngủ. Dùng liều duy nhất 50 - 100 mg pethidin sau khi đẻ là an toàn; dùng nhiều liều làm cho nồng độ pethidin và norpethidin trong sữa tăng lên, nhưng nguy cơ đối với trẻ em rất ít xảy ra.

Khoảng 20% người bệnh có ADR như buồn nôn và nôn. Ða số ADR phụ thuộc vào liều dùng. Khi dùng pethidin, co thắt đường mật ít hơn so với khi dùng morphin. Triệu chứng quá liều có nhiều điểm giống nhiễm độc morphin. Nguy cơ kiểu phản ứng này cao hơn ở người cao tuổi, sa sút trí tuệ và người có chấn thương sọ não. Nguy cơ mắc nghiện cao và do đó luôn luôn phải chú ý.

Thường gặp, ADR > 1/100

Tiêu hóa: Buồn nôn, nôn, khô miệng.

Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100

Toàn thân: Chóng mặt.

Thần kinh trung ương: Suy giảm hô hấp, buồn ngủ, ngất.

Da: Nổi mày đay.

Khác: Co thắt đường mật.

Mỗi lần uống thuốc dưới dạng dung dịch phải uống cùng với khoảng nửa cốc nước vì dung dịch thuốc không pha loãng có thể gây tê niêm mạc miệng. Nếu phải dùng thuốc nhiều lần thì nên tiêm bắp. Nếu tiêm bắp pethidin thì phải tiêm vào bắp thịt lớn, chú ý tránh thân dây thần kinh. Nếu phải tiêm pethidin vào tĩnh mạch thì cần giảm liều và phải tiêm thật chậm, tốt nhất là nên pha loãng rồi mới tiêm. Khi tiêm, nhất là tiêm tĩnh mạch, phải cho người bệnh nằm. Trong lúc tiêm và sau khi tiêm tĩnh mạch phải có sẵn sàng thuốc giải độc, oxygen và phương tiện hỗ trợ hô hấp. ít khi tiêm pethidin dưới da vì gây đau và làm cứng chỗ tiêm. Ðể tránh quen thuốc và nghiện thuốc, cần sử dụng pethidin với liều thấp nhất có hiệu quả và càng thưa càng tốt. Phải giảm bớt từ 25 đến 50% liều pethidin khi dùng đồng thời với các thuốc ức chế hệ thần kinh trung ương khác.

Ðể giảm đau: Người lớn: 50 - 150 mg, uống hoặc tiêm bắp, hoặc tiêm vào tĩnh mạch thật chậm 50 - 100 mg (tốt nhất là pha loãng thuốc vào 10 ml dung dịch NaCl 0,9%), cứ 3 - 4 giờ lại dùng một liều, tùy theo từng trường hợp; trẻ em: 1 - 1,8 mg/kg, uống hoặc tiêm bắp, 3 - 4 giờ một lần; liều một lần không được quá 100 mg.

Ðể tiền mê: Người lớn: 25 - 100 mg tiêm bắp, 1 giờ trước khi bắt đầu gây mê; trẻ em: 0,5 tới 2 mg/kg, tiêm bắp 1 giờ trước khi bắt đầu gây mê.

Hỗ trợ cho gây mê: Tiêm chậm vào tĩnh mạch dung dịch pethidin pha loãng (có nồng độ 10 mg/ml), có thể tiêm nhiều mũi cách nhau hoặc truyền tĩnh mạch dung dịch có nồng độ thấp hơn nữa (1 mg/ml).

Dung dịch pethidin hydroclorid tiêm không chứa chất bảo quản đã từng được dùng để tiêm hoặc truyền ngoài màng cứng. Tuy nhiên phải có sẵn trang thiết bị và thuốc hồi sức để xử trí ức chế hô hấp và các biến chứng khác có thể xảy ra, và cách dùng này chỉ được tiến hành bởi các thầy thuốc có kinh nghiệm với các kỹ thuật đó. Dung dịch pethidin có chứa chất bảo quản không được dùng qua đường này.

Các thuốc ức chế monoamin oxydase (IMAO), khi dùng cùng với pethidin có thể gây hôn mê, suy hô hấp nặng, hạ huyết áp, chứng xanh tím rất nguy hiểm.

Scopolamin, barbiturat và rượu làm tăng độc tính của pethidin, do đó phải giảm liều pethidin khi dùng đồng thời.

Phenothiazin làm tăng tác dụng ức chế của pethidin, cần giảm liều khi đồng thời dùng phenothiazin.

Cimetidin làm giảm đào thải pethidin, nếu dùng đồng thời phải theo dõi chặt chẽ người bệnh.

Phenytoin làm tăng tạo chất chuyển hóa có độc tính của pethidin. Nếu dùng đồng thời thì nên tiêm pethidin vào tĩnh mạch vì đường uống tạo ra nhiều chất chuyển hóa hơn.

Furazolidon dùng đồng thời với pethidin có thể gây sốt rất cao.

Bảo quản các chế phẩm pethidin trong bao bì kín và tránh ánh sáng. Bảo quản pethidin hydroclorid dạng viên và dung dịch uống ở nhiệt độ 15 - 30^oC. Bảo quản pethidin hydroclorid dạng thuốc tiêm ở nhiệt độ 15 - 25^oC. Tránh để đông lạnh dung dịch uống hoặc tiêm pethidin hydroclorid.

Chế phẩm pethidin hydroclorid dùng để tiêm tương kỵ về vật lý và hóa học với các dung dịch có chứa aminophylin, barbiturat, ephedrin sulfat, heparin natri, hydrocortison sucinat, methicilin natri, methylprednisolon natri sucinat, morphin sulfat, nitrofurantoin natri, oxytetracyclin hydroclorid, natri bicarbonat, natri iodid, tetracyclin hydroclorid, thiamylal natri, thiopental natri. Pethidin cũng tương kỵ với các dung dịch có chứa kali iodid, acid aminosalicylic và salicylamid.

Liều pethidin gây chết ở người lớn không nghiện ma túy là khoảng 1 g. Nguy cơ quá liều thường hay gặp ở người cao tuổi, người bị suy nhược, người bị tăng áp lực nội sọ.

Triệu chứng: Các triệu chứng ngộ độc pethidin rất giống các triệu chứng ngộ độc morphin. Trường hợp nặng có dấu hiệu hô hấp bị ức chế (giảm tần số thở và giảm thể tích lưu thông, kiểu thở Cheyne - Stockes, xanh tím), ngủ gà tiến đến ngơ ngác sững sờ hay hôn mê, cơ xương mềm nhão, da lạnh và ẩm, đôi khi có cả tần số tim chậm và huyết áp thấp. Những trường hợp nặng hơn - nhất là do tiêm tĩnh mạch - có ngừng thở, trụy tuần hoàn, ngừng tim và có thể tử vong.

Ðiều trị: Cần chú ý trước hết đến việc phục hồi hô hấp, thông khí bằng cách đảm bảo cho đường dẫn khí của người bệnh được thông và tiến hành hô hấp hỗ trợ. Phải có sẵn oxy, các dịch truyền tĩnh mạch, các thuốc co mạch và các phương tiện hỗ trợ khác để sử dụng đúng khi cần thiết. Thuốc giải độc đặc hiệu là naloxon: Tiêm chậm vào tĩnh mạch liều ban đầu 0,4 mg/kg (người lớn), 0,01 mg/kg (trẻ em), sau đó tăng dần liều một cách thận trọng cho đến khi hết suy hô hấp. Ðôi khi cần phải truyền tĩnh mạch liên tục. Không được dùng naloxon khi không có dấu hiệu lâm sàng rõ rệt về suy hô hấp hoặc tuần hoàn. Nhưng khi đã dùng thì phải dùng naloxon đồng thời với việc nỗ lực phục hồi hô hấp cho người bệnh. Trong trường hợp bị ngộ độc hay quá liều do uống pethidin dưới dạng viên nén thì cần loại thuốc khỏi dạ dày bằng cách gây nôn hoặc rửa dạ dày nhiều lần, phối hợp với cho uống than hoạt.

Với những trường hợp nặng, cần theo dõi chặt chẽ chức năng thận, pH máu (nhiễm acid) và cân bằng điện giải để điều chỉnh nếu cần thiết. Cần theo dõi chặt chẽ người bệnh để đề phòng phù phổi.

 Flumazenil: Kháng lại tác dụng an thần và gây quên của midazolam. Flumazenil được coi là thuốc kháng benzodiazepin.

Tuy midazolam được dung nạp tốt, vẫn có một số tai biến nặng có thể xảy ra ở người cao tuổi và ở người bệnh vốn bị suy hô hấp, đặc biệt nếu tiêm thuốc quá nhanh hoặc dùng thuốc với liều cao. Cần phải có phương tiện cấp cứu sẵn sàng. Có thể dùng flumazenil. Tuy nhiên, thuốc này không tuyệt đối an toàn và có thể gây ra tác dụng không mong muốn như buồn nôn, nôn, và giải phóng các catecholamin làm huyết áp tăng và nhịp tim nhanh gây nguy hiểm cho người bị bệnh tim - mạch.

Nguồn tài liệu tham khảo: Dược thư quốc gia 2018