Pralidoxim

Pralidoxim là một chất có tác dụng chính làm hoạt hoá trở lại cholinesterase (chủ yếu ở ngoài hệ thống thần kinh trung ương) khi enzym này vừa mới bị phosphoryl - hoá làm mất hoạt tính do ngộ độc một số phosphat hữu cơ. Pralidoxim loại bỏ nhóm phosphoryl ra khỏi enzym bị ức chế bằng cách tạo nên một phức hợp oxim và làm enzym hoạt động trở lại  để huỷ acetylcholin tích luỹ ở chỗ nối thần kinh - cơ làm cho cơ hết liệt. Prolidoxim cũng giải độc một số phosphat hữu cơ bằng phản ứng hoá học trực tiếp và cũng có thể phản ứng trực tiếp với cholinesterase để enzym không bị ức chế. Phải dùng pralidoxim sớm trong vòng 24 giờ sau khi bị ngộ độc phospho hữu cơ, vì để lâu enzym bị ức chế trở thành kháng thuốc và cholinesterase mới tổng hợp phải thay thế enzym bị ức chế. Pralidoxim có tác dụng đối kháng không bằng nhau đối với các chÊt kháng cholinesterase, một phần vì thời gian trở thành kháng thuốc của  enzym bị ức chế thay đổi và phụ thuộc vào phosphat hữu cơ đặc hiệu gắn kết với cholinesterase.

Pralidoxim cũng phục hồi hoạt tính của cholinesterase khi bị carbamyl - hoá làm mất hoạt tính. Nhưng cholinesterase bị carbamyl - hoá có tốc độ phục hồi hoạt tính tự nhiên nhanh hơn nhiều so với cholinesterase bị phosphoryl - hoá.

Pralidoxim có tác dụng quan trọng nhất là làm cơ hô hấp hết liệt. Vì pralidoxim ít có hiệu quả làm giảm ức chế trung tâm hô hấp nên bao giờ atropin cũng được dùng đồng thời để ngăn chặn tác dụng của acetylcholin tích luỹ ở vị trí đó. Pralidoxim làm giảm các triệu chứng và các dấu hiệu của muscarin như chảy nước bọt, co thắt phế quản... nhưng tác dụng này tương đối không quan trọng vì atropin cũng đủ để giải quyết các triệu chứng này.

Dược động học

Hấp thu: Sự hấp thu của pralidoxim clorid rất dao động và không hoàn toàn sau khi uống. Vì vậy, ngày nay thuốc không dùng ở dạng uống nữa. Nồng độ điều trị tối thiểu của pralidoxim trong huyết tương sau khi uống là 4 microgam/ml. Nồng độ đỉnh của oxim đạt được trong huyết tương 2-3 giờ sau khi uống; 5-15 phút sau khi tiêm tĩnh mạch; và 10-20 phút sau khi tiêm bắp pralidoxim clorid. Ở người khoẻ mạnh, cần tiêm tĩnh mạch pralidoxim clorid với liều 7,5-10 mg/kg để có nồng độ oxim trong huyết tương 4 microgam/ml hoặc cao hơn ở 1 giờ sau khi tiêm. Cần dùng các liều tiêm bắp 7,5-10 mg/kg  để đạt nồng độ đầu tiên trong huyết tương 4 microgam/ml hoặc lớn hơn, và chỉ các liều tiêm bắp 10 mg/kg mới có tác dụng duy trì nồng độ oxim trong huyết tương ở mức 4 microgam/ml hoặc lớn hơn trong 1 giờ.

Phân bố: Pralidoxim được phân bố rộng rãi trong dịch ngoại bào, tỷ lệ liên kết với protein huyết tương không đáng kể. Chưa biết pralidoxim có được phân bố trong sữa người hay không.

Thải trừ : Pralidoxim được chuyển hoá trong gan. Nửa đời thải trừ của thuốc ở bệnh nhân có chức năng thËn bình thường thay đổi trong phạm vi 0,8-2,7 giờ. Pralidoxim thải trừ nhanh trong nước tiểu dưới dạng không thay đổi và một chất chuyển hoá. Khoảng 80-90% của một liều pralidoxim clorid tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm bắp được bài tiết dưới dạng không thay đổi trong vòng 12 giờ sau khi tiêm. Pralidoxim có tác dụng tương đối ngắn và có thể phải tiêm nhắc lại nhiều lần, đặc biệt khi người bệnh có bất cứ một biểu hiện nào chứng tỏ là vẫn còn tiếp tục hấp thu chất độc.

Pralidoxim được chỉ định đồng thời với atropin (không thay thế được atropin) trong nhiễm độc phosphat hữu cơ có hoạt tính kháng cholinesterase. Ngoài ra thuốc còn được chỉ định trong quá liều các thuốc kháng cholinesterase dùng trong bệnh nhược cơ (như neostigmin) nhưng hiệu quả kém và không được khuyến cáo. Pralidoxim còn được chỉ định trong nhiễm hơi độc thần kinh (như sarin, soman, tabun...).

Ngộ độc các thuốc trừ sâu diệt côn trùng carbamat (kể cả ngộ độc carbaryl) vì pralidoxim có thể làm tăng độc tính của các thuốc này.

Ngộ độc các hợp chất phosphat hữu cơ không có hoạt tính kháng cholinesterase, phospho vô cơ (vì không tác dụng).

Mẫn cảm với pralidoxim.

Phải sử dụng thận trọng pralidoxim dưới sự giám sát chặt chẽ của thầy thuốc.

Sử dụng thận trọng pralidoxim ở bệnh nhân bị bệnh nhược c¬ đã được điều trị với các thuốc kháng cholinesterase, vì pralidoxim có thể thúc đẩy một cơn nhược cơ sớm đến.

Sử dụng thận trọng và giảm liều pralidoxim ở người bệnh suy thận.

Tránh dùng succinylcholin, theophyllin, aminophyllin và các thuốc ức chế hô hấp (ví dụ barbiturat, morphin, phenothiazin) ở bệnh nhân bị ngộ độc các hợp chất kháng cholinesterase.

Tiêm tĩnh mạch pralidoxim phải thực hiện  chậm và, tốt hơn, bằng cách tiêm truyền, vì một số tác dụng phụ như nhịp tim nhanh, co thắt thanh quản và cứng đờ cơ hoặc tăng huyết áp được quy cho tèc độ tiêm quá nhanh trong một số ít trường hợp. Cần theo dõi huyết áp trong quá trình điều trị.

Điều trị ngộ độc phosphat hữu cơ phải được thực hiện mà không cần đợi kết quả xét nghiệm.

Thời kì mang thai

Chưa biết pralidoxim có gây độc hại đối với thai hay không khi dùng cho phụ nữ mang thai. ChØ nªn dïng pralidoxim cho phô n÷ mang thai nếu thật sự cần thiết.

Thời kỳ cho con bú

Chưa biết pralidoxim có bài tiết trong sữa mẹ hay không. Pralidoxim chỉ dùng khi đang bị nhiễm độc phosphat hữu cơ, lúc đó không nên cho con bú .

Pralidoxim thường dung nạp tốt. Rất khó phân biệt các tác dụng không mong muốn của pralidoxim với các tác dụng của atropin hoặc độc tính của phosphat hữu cơ.

Thường gặp, ADR > 1/100

Thần kinh: Nhức đầu, ngủ lơ mơ, đau vùng tiêm.

Mắt: Hoa mắt, nhìn mờ, song thị, suy giảm điều tiết.

Tiêu hoá: Buồn nôn, nôn.

Tim: Nhịp tim nhanh.

Hô hấp: Tăng thông khí.

Cơ: Yếu cơ.

Da: Ban dát sần.

Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100

Gan: Tăng nhất thời ALT và AST trong huyết thanh

Hiếm gặp, ADR < 1/1000

Co thắt thanh quản, co cứng đờ.

Tăng huyết áp: Do tiêm tĩnh mạch nhanh hoặc liều cao.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

Trong khi tiêm truyền tĩnh mạch pralidoxim, nếu xảy ra tăng huyết áp, hãy ngừng tiêm truyền hoặc giảm tốc độ tiêm truyền. Tiêm tĩnh mạch 5 mg phentolamin mesylat có thể nhanh chóng làm mất triệu chứng tăng huyết áp này.

Cách dùng

Pralidoxim thường được dùng dưới nhiều dạng muối clorid, mesylat, iodid hoặc methyl sulfat. Liều lượng được biểu thị theo dạng muối khác nhau. Muối clorid được ưa dùng vì tính tương hợp sinh lý và độ hoà tan tốt trong nước.

Các muối pralidoxim thường được dùng tiêm tĩnh mạch, và tốt hơn, tiêm truyền tĩnh mạch trong 15-30 phút. Ở người bệnh có phù phổi hoặc nếu tiêm truyền tĩnh mạch không thực hiện được, hoặc nếu muốn có tác dụng nhanh hơn, dung dịch pralidoxim clorid chứa 50mg/ml có thể  được tiêm tĩnh mạch chậm trong thời gian ít nhất 5 phút. Cũng có thể tiêm bắp hoặc dưới da pralidoxim.

Bột vô khuẩn pralidoxim clorid để tiêm được pha chế bằng cách cho thêm 20 ml nước vô khuẩn để tiêm vào lọ chứa 1g thuốc để có dung dịch chứa 50 mg/ml. Vì thể tích dung môi pha loãng cần dùng tương đối lớn, không được dùng nước vô khuẩn để tiêm có chứa chất bảo quản để pha chế bột vô khuẩn pralidoxim clorid. Sau khi pha, phải dùng dung dịch pralidoxim clorid trong vòng vµi giờ. Để truyền tĩnh mạch, liều đã tính toán của dung dịch pralidoxim clorid được pha loãng thêm tới thể tích 100ml với dung dịch natri clorid 0,9%.

Để tiêm bắp, pha chế dung dịch muối vô khuẩn pralidoxim ®Ó tiªm bằng cách cho thêm 3ml nước vô khuẩn để tiêm hoặc dung dịch natri clorid 0,9% để tiêm vào lọ chứa 1g thuốc để có dung dịch chứa 300mg/ml.

Liều lượng

Ngộ độc thuốc trừ sâu phosphat hữu cơ

Để điều trị ngộ độc phosphat hữu cơ ức chế cholinesterase, cần dùng pralidoxim đồng thời với atropin. Pralidoxim có tác dụng tốt nhất nếu được chỉ định trong vòng 24 giờ sau khi bị ngộ độc. Atropin sulfat được tiêm tĩnh mạch với liều mỗi lần 2-6 mg (hoặc tiêm bắp nếu bệnh nhân bị xanh tím), cứ 5-60 phút tiêm một lần ở người lớn cho đến khi các dấu hiệu và triệu chứng muscarinic gi¶m xuèng vµ tiªm nh¾c l¹i nÕu c¸c triÖu chøng lại xuất hiện. Cần duy trì sự ngấm atropin ở mức độ nhẹ trong ít nhất 48 giờ. Liều tiêm đầu tiên thường dùng của pralidoxim clorid là 1- 2 g cho người lớn, hoặc 20 - 40 mg/kg cho trẻ em. Cần phải giảm liều pralidoxim clorid ë người bÖnh nh©n suy thËn. LiÒu pralidoxim clorid có thể được tiêm nhắc lại trong khoảng 1 giờ nếu hiện tượng yếu cơ không giảm. Có thể tiêm các liều bổ sung một cách thận trọng nếu yếu cơ vẫn  tiếp tục.

Một cách dùng khác, là tiêm truyền tĩnh mạch liên tục 500 mg thuèc mỗi giờ. Trong trường hợp nặng, đặc biệt sau khi ngộ độc qua đường tiêu hoá, cần theo dõi điÖn tâm đồ, vì chất kháng cholinesterase có thể gây bloc nhĩ - thất. Chất kháng cholinesterase ở đoạn cuối ruột tiếp tục được hấp thu nên vẫn tiếp tục bị ngộ độc, trong trường hợp này, có thể cÇn tiêm các liều pralidoxim bổ sung cứ 3-8 giờ một lần. Trong tất cả các trường hợp ngộ độc phospho hữu cơ, cần theo dõi chặt chẽ bệnh nhân trong ít nhất 24 giờ.

Quá liều thuốc kháng cholisnesterase trong điều trị bệnh nhược cơ.

Để dùng làm thuốc đối kháng với các thuốc kháng cholinesterase như neostigmin, pyridostigmin, và ambenonium, được dùng trong điều trị bệnh nhược cơ, đầu tiên tiêm tĩnh mạch 1-2 g pralidoxim clorid, sau đó tiêm mỗi lần 250 mg, cứ 5 phút tiêm một lần.

Ngộ độc hơi độc thần kinh: ( Thí dụ: Sarin, soman, tabun, acid methylphosphonothiotic)

 Liều lượng và cách dùng pralidoxim clorid phụ thuộc vào mức độ nặng nhẹ, tuổi nạn nhân và hoàn cảnh điều trị.

Nếu ngộ độc nhẹ tới vừa (ra mồ hôi khu trú, co cơ cục bộ, buồn nôn, nôn, yếu cơ và/hoặc khó thở hoặc ngừng thở, liệt mềm, co giật, và/hoặc bất tỉnh) phải cho dùng ngay pralidoxim clorid trong vòng vài phút hoặc vài giờ sau khi bị nhiễm độc mới có hiệu quả.

Tại hiện trường ở ngoài bệnh viện, thường tiêm bắp. Người lớn, liều thông thường tiêm bắp 600 mg (trường hợp nhẹ tới vừa) và 1800 mg (trường hợp nặng). Người cao tuổi, gày có triệu chứng nhẹ tới vừa: 10 mg/kg; nếu có triệu chứng nặng: 25 mg/kg.

Trẻ em 0-10 tuổi và thiếu niên trên 10 tuổi: 15 mg/kg (triệu chứng nhẹ và vừa); 25 mg/kg (triệu chứng nặng).

Tại phòng cấp cứu trong bệnh viện, thường cho pralidoxim tiêm tĩnh mạch chậm.

Người lớn, liều thông thường tiêm tĩnh mạch: 15 mg/kg (tối đa 1g) (triệu chứng nhẹ tới vừa hoặc nặng). Người cao tuổi, gày: 5-10 mg/kg (nhẹ, vừa hoặc nặng).

Phải cho atropin đồng thời với pralidoxim. Nếu co giật; cho dùng diazepam.

Khi dùng đồng thời atropin và pralidoxim, các triệu chứng ngộ đôc atropin (đỏ bừng, giãn đồng tử, nhịp tim nhanh, khô  miệng và mũi) có thể xảy ra sớm hơn so với khi dùng atropin riªng, ®Æc biÖt khi dïng tæng liÒu atropin cao và việc dùng thuốc pralidoxim chậm trễ.

Bảo quản pralidoxim ở nhiệt độ không quá 25^oC, tránh ánh sáng.

Biểu hiện của quá liều: Các biểu hiện của quá liều pralidoxim, chỉ quan sát thấy ở các đối tượng bình thường, là hoa mắt, chóng mặt, nhìn mờ, song thị, nhức đầu, suy giảm điều tiết , buồn nôn, nhịp tim nhanh. Trong điều trị, khó phân biệt các tác dụng phụ do pralidoxim gây nên với các tác dụng của chất độc.

Xử trí khi quá liều: Ngừng pralidoxim, sau đó áp dụng hô hấp nhân tạo và liệu pháp nâng đỡ cần thiết khác.

Nguồn tài liệu tham khảo: Dược thư quốc gia 2018