Propafenon

Cơ chế tác dụng

Propafenon là một thuốc chống loạn nhịp nhóm 1C có tác dụng chẹn thụ thể beta và tác dụng yếu chẹn kênh calci, có tác dụng gây tê và tác dụng trực tiếp ổn định màng tế bào cơ tim. Thuốc chẹn dòng natri vào nhanh, qua những kênh nhanh, và điện thế hoạt động càng hình thành nhanh bao nhiêu, propafenon càng làm chậm tốc độ tăng của điện thế hoạt động bấy nhiêu. Propafenon kéo dài sự dẫn truyền và thời kỳ trơ ở tất cả các vùng của cơ tim, sự dẫn truyền A - H, A - V và H - V với tác dụng hơi rõ rệt hơn trên sự dẫn truyền trong thất; thuốc kéo dài thời kỳ trơ hữu hiệu, làm giảm tính tự động tự phát và biểu lộ một ít hoạt tính chẹn beta. Thuốc làm tăng khoảng P - R và thời gian kéo dài của phức hợp QRS.

Huyết động lực:

Sự kích thích giao cảm có thể là một thành phần trọng yếu nâng đỡ chức năng tuần hoàn ở những người bệnh có suy tim sung huyết, và tác dụng ức chế giao cảm do chẹn beta của propafenon có thể tự nó làm suy tim sung huyết trầm trọng thêm. Thêm nữa, giống như những thuốc chống loạn nhịp nhóm 1C khác, propafenon có tác dụng làm giảm lực co cơ tim. Những nghiên cứu trên người bệnh được truyền tĩnh mạch propafenon mà có nồng độ huyết tương lớn hơn phạm vi điều trị nhiều, cho thấy tăng đáng kể áp lực mao mạch phổi, sức kháng mạch máu toàn thân, và phổi và sự giảm lưu lượng và chỉ số tim.

Dược động học

Propafenon có đặc tính dược động học rất phức tạp. Sau khi uống, propafenon được hấp thụ gần hoàn toàn và đạt nồng độ đỉnh huyết tương vào khoảng 1 - 4 giờ sau ở đa số người bệnh. Tuy nhiên khả dụng sinh học phụ thuộc vào khả năng chuyển hóa và làm giảm liều của gan, do chuyển hóa ban đầu. Khả năng này do di truyền quyết định. Có những người chuyển hóa nhanh và người chuyển hóa chậm.

Không có mối liên quan rõ ràng giữa nồng độ huyết tương của propafenon và những tác dụng lâm sàng của thuốc. Tuy nhiên thời gian dẫn truyền nhĩ - thất có thể có liên quan với nồng độ huyết thanh. Tác dụng điều trị kéo dài khoảng 8 giờ.

Người chuyển hóa nhanh:

Ðặc điểm dược động học phụ thuộc vào liều, do những enzym có thể bão hòa ở gan, tạo nên dược động học không tuyến tính. Khả dụng sinh học thay đổi giữa 5 - 30%. Khả dụng sinh học tăng khi uống thuốc cùng với thức ăn.

Tỷ lệ những người chuyển hóa nhanh trong dân cư châu Âu là 90%. ở người chuyển hóa nhanh, propafenon được chuyển hóa chủ yếu bằng hydroxyl - hóa, tạo nên hai chất chuyển hóa có hoạt tính 5 - hydroxypropafenon (50HP) và N - depropylpropafenon. Chất chuyển hóa quan trọng nhất về lâm sàng là 50HP, có tác dụng chống loạn nhịp mạnh hơn thuốc mẹ. Chất chuyển hóa này đạt nồng độ tối đa vào cùng thời gian khi propafenon đạt nồng độ tối đa.

Nửa đời của propafenon và 50HP trong huyết tương là 2 - 10 giờ. Sự thải trừ propafenon và những chất chuyển hóa diễn ra sau sự liên hợp, chủ yếu với acid glucuronic. Sau đó 50% được thải trừ trong phân và khoảng 40% trong nước tiểu.

Người chuyển hóa chậm:

Ðối với người chuyển hóa chậm, dược động học không phụ thuộc vào liều. Khả dụng sinh học khoảng 75% và không bị ảnh hưởng bởi thức ăn. Vì chỉ có rất ít 50HP được tạo thành, nên chỉ riêng propafenon có tác dụng. Nửa đời là khoảng 10 - 32 giờ.

Propafenon được chỉ định để điều trị và dự phòng đối với loạn nhịp thất đe doạ sự sống, như nhịp nhanh thất ở những người bệnh không dung nạp hoặc không đáp ứng với những thuốc chống loạn nhịp khác. Không dùng propafenon đối với loạn nhịp tim ít nghiêm trọng hơn mặc dù đang gây triệu chứng.

Suy tim không được điều trị.

Rối loạn nặng về dẫn truyền xung lực hoặc rối loạn về sự hình thành xung lực (blốc nhĩ - thất không điều trị, hội chứng suy xoang).

Sốc do tim (không do loạn nhịp gây nên).

Bệnh nhược cơ, bệnh phổi tắc nghẽn.

Có tiền sử dị ứng với propafenon.

Người bệnh có suy chức năng thất trái, nhịp tim chậm.

Giảm huyết áp, mất cân bằng điện giải.

Suy giảm chức năng gan hoặc thận.

Thời kỳ mang thai

Không có những nghiên cứu đầy đủ và được kiểm tra chặt chẽ trên phụ nữ mang thai. Tuy vậy, chỉ nên dùng cho phụ nữ mang thai khi lợi ích có thể mang lại hơn hẳn nguy cơ đối với thai.

Thời kỳ cho con bú

Không biết rõ propafenon có bài tiết trong sữa người hay không, tuy vậy cũng nên cân nhắc để tạm ngừng cho con bú.

ADR thường hay gặp nhất ở những người chuyển hóa chậm. Có ít nhất một triệu chứng của ADR được ghi nhận ở 60% trong tất cả những người bệnh điều trị. Thường gặp ADR trong khi bắt đầu điều trị và có tới 15% trường hợp phải ngừng điều trị do ADR.

Những ADR thường gặp là buồn nôn, mắt mờ và thấy vị kim loại. Cũng nhận thấy tác dụng gây loạn nhịp ở khoảng 6% người bệnh, và tăng nguy cơ suy tim ở 3% người bệnh. Những rối loạn về xung lực và dẫn truyền xảy ra ở khoảng 8% người bệnh, trong đó ít nhất 25% có tầm quan trọng lâm sàng.

Thường gặp, ADR > 1/100

Toàn thân: Mệt mỏi, đau ngực (đau thắt ngực), chóng mặt, nhức đầu, chán ăn.

Tim mạch: Rối loạn dẫn truyền xung lực, tác dụng gây loạn nhịp bao gồm nguy cơ loạn nhịp thất nặng, gây nên hoặc làm nặng thêm suy tim (tác dụng giảm lực co cơ).

Thần kinh trung ương: Mắt mờ, bồn chồn.

Tiêu hóa: Táo bón, ỉa chảy, buồn nôn, nôn, vị kim loại, khô miệng.

Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100

Toàn thân: Phản ứng phản vệ, mày đay.

Máu: Giảm bạch cầu.

Gan: Tăng các transaminase, phosphatase kiềm, ứ mật.

Hiếm gặp, ADR <1/1000

Máu: Giảm tiểu cầu, tăng nguy cơ chảy máu, mất bạch cầu hạt.

Thần kinh trung ương: Mất điều hòa, run, dị cảm, rối loạn giấc ngủ, trầm cảm, lú lẫn, co giật, ác mộng.

Da: Ban đỏ, ngứa, rụng tóc.

Hô hấp: Viêm màng phổi.

Thần kinh: Triệu chứng ngoại tháp.

Tiết niệu - sinh dục: Giảm sinh tinh trùng, liệt dương.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

Ðối với mỗi người bệnh điều trị bằng propafenon cần phải đánh giá về điện tâm đồ và về lâm sàng trước và trong khi điều trị để xác định xem đáp ứng của người bệnh với propafenon như thế nào để tiếp tục điều trị.

Phải điều trị bệnh nhân có suy tim sung huyết cho tới bù hoàn toàn trước khi dùng propafenon, vì propafenon có cả tác dụng chẹn beta và tác dụng giảm lực co cơ tim(có liên quan với liều). Nếu suy tim sung huyết xấu đi, phải ngừng propafenon (trừ khi suy tim sung huyết là do loạn nhịp tim) và, nếu được chỉ định, sẽ bắt đầu lại với liều lượng thấp hơn và chỉ sau khi đã thực hiện được sự bù trừ đầy đủ.

Khi phát triển bloc nhĩ - thất độ hai hoặc độ ba, phải giảm liều hoặc ngừng propafenon.

Kinh nghiệm đối với người bệnh có hội chứng rối loạn nút xoang còn rất hạn chế và không nên điều trị những người bệnh này với propafenon.

Khi thấy có sốt và/hoặc giảm bạch cầu không rõ nguyên nhân, đặc biệt trong 3 tháng đầu điều trị, cần xem xét khả năng có mất bạch cầu hạt và/hoặc giảm bạch cầu hạt. Cần chỉ dẫn cho người bệnh phải nhanh chóng báo cáo về mọi dấu hiệu nhiễm khuẩn như sốt, viêm họng hoặc rét run.

Phải dùng propafenon thận trọng cho người bệnh suy chức năng gan. Rối loạn chức năng gan nặng làm tăng khả dụng sinh học của propafenon tới khoảng 70% so với mức 3 - 40% ở người bệnh có chức năng gan bình thường. Do đó, liều propafenon dùng cho người bệnh suy gan sẽ là khoảng 20 - 30% của liều dùng cho người bệnh có chức năng gan bình thường. Cần theo dõi cẩn thận những tác dụng dược lý quá mức.

Một tỷ lệ đáng kể những chất chuyển hóa của propafenon (18,5 - 38% liều sử dụng/48giờ) được bài tiết trong nước tiểu. Cần dùng thận trọng propafenon cho những người bệnh suy thận. Theo dõi cẩn thận những người bệnh này về những dấu hiệu quá liều.

Phải dò liều propafenon theo từng cá nhân trên cơ sở đáp ứng và sự dung nạp phụ thuộc vào kiểu chuyển hóa nhanh hay chậm của người bệnh. Nên bắt đầu điều trị với liều propafenon uống 150 mg, cứ 8 giờ một lần (450 mg/ngày). Có thể tăng liều ở những khoảng cách thời gian tối thiểu 3 đến 4 ngày, tới 225 mg, cứ 8 giờ một lần (675 mg/ngày), và nếu cần thiết, tới 300 mg, cứ 8 giờ một lần (900 mg/ngày). Liều uống duy trì là 150 - 200 mg, cứ 8 giờ một lần. Bắt đầu dùng propafenon phải được theo dõi nội trú tại bệnh viện. Người bệnh nặng dưới 70 kg cần phải giảm liều.

Chưa xác định được hiệu lực và an toàn của những liều lượng vượt quá 900 mg một ngày. ở những người bệnh phức hợp QRS giãn rộng hoặc bloc nhĩ - thất độ hai hoặc độ ba, phải xem xét việc giảm liều lượng.

Cũng như với những thuốc chống loạn nhịp khác, ở người cao tuổi hoặc ở người bệnh có thương tổn cơ tim rõ rệt từ trước, phải tăng liều propafenon từng bước chậm hơn trong thời kỳ đầu điều trị. Trong bệnh gan, nên giảm liều 50%. Trong suy thận, nên dùng liều propafenon khởi đầu thấp hơn.

Quinidin: Những liều nhỏ quinidin ức chế hoàn toàn quá trình chuyển hóa hydroxyl - hóa, làm cho tất cả người bệnh trở thành người chuyển hóa chậm. Cho đến nay, có rất ít thông tin trong việc sử dụng đồng thời propafenon và quinidin.

Thuốc tê: Sử dụng đồng thời thuốc tê (như trong khi đặt máy tạo nhịp tim, trong phẫu thuật, hoặc dùng cho răng) có thể làm tăng nguy cơ tác dụng không mong muốn của hệ thần kinh trung ương.

Digitalis: Propafenon có tác dụng làm tăng nồng độ digoxin huyết thanh khoảng từ 35% với liều propafenon 450 mg/ngày đến 85% với liều 900 mg/ngày mà không ảnh hưởng đến độ thanh thải digoxin ở thận. Cần phải định lượng nồng độ digoxin trong huyết tương ở người bệnh dùng đồng thời, và thông thường phải giảm liều digoxin khi bắt đầu dùng propafenon, đặc biệt khi dùng liều digoxin tương đối lớn hoặc khi nồng độ trong huyết tương tương đối cao.

Thuốc đối kháng - beta: Dùng đồng thời propafenon và propranolol làm tăng đáng kể nồng độ propranolol huyết tương và nửa đời thải trừ mà không làm thay đổi nồng độ propafenon trong huyết tương. Cũng có những nhận xét tương tự đối với metoprolol. Sự tăng nồng độ metoprolol trong huyết tương có thể thắng được tính chọn lọc tương đối với tim của thuốc này. Mặc dù thuốc chẹn beta có phạm vi điều trị rộng, có thể cần phải giảm liều khi dùng đồng thời với propafenon.

Warfarin: Khi dùng propafenon đồng thời với warfarin, nồng độ warfarin trong huyết tương ở tình trạng ổn định tăng 39% với sự tăng tương ứng về thời gian prothrombin khoảng 25%. Do đó cần theo dõi thường kỳ thời gian prothrombin và điều chỉnh liều lượng warfarin nếu cần.

Cimetidin: Sử dụng đồng thời propafenon và cimetidin làm tăng nồng độ propafenon trong huyết tương ở tình trạng ổn định 20% mà không thấy có thay đổi về thông số điện tâm đồ vượt quá những thông số khi dùng propafenon một mình.

Thuốc khác: Có ít kinh nghiệm về sự phối hợp của propafenon với những thuốc đối kháng calci và thuốc lợi tiểu, trong đó không thấy có biểu hiện về những tác dụng không mong muốn có ý nghĩa lâm sàng.

Bảo quản viên nén propafenon ở nhiệt độ 15 - 30^oC. Ðựng trong lọ kín, tránh ánh sáng.

Những triệu chứng quá liều, thường nặng nhất trong vòng 3 giờ sau khi uống, có thể gồm hạ huyết áp, ngủ gà, nhịp tim chậm, rối loạn dẫn truyền trong nhĩ và thất, hiếm gặp co giật và loạn nhịp thất mức độ cao.

Sự khử rung cũng như việc tiêm truyền dopamin và isoproterenol có hiệu quả kiểm soát nhịp và huyết áp. Làm giảm co giật bằng tiêm tĩnh mạch diazepam. Có thể cần áp dụng những biện pháp hồi sức chung như hỗ trợ hô hấp bằng máy và xoa bóp tim bên ngoài.

Nguồn tài liệu tham khảo: Dược thư quốc gia 2018