Saquinavir

Saquinavir là thuốc ức chế protease của HIV (HIV-1 và HIV-2). Thuốc được dùng kết hợp với các thuốc kháng retrovirus khác để điều trị nhiễm HIV.

Saquinavir ức chế đặc hiệu lên protease của HIV (mạnh gấp 50.000 lần so với protease của người) và không bền vững. Protease của virus có tác dụng phân cắt các tiền chất protein của virus trong tế bào bị lây nhiễm để tạo nên các protein chức năng cần thiết cho sự chín (muồi) của virus. Ức chế protease này làm cho các tiểu phần của virus mới được tạo thành không chín muồi được và do đó ngăn chặn được sự lây nhiễm sang các tế bào lành. In vitro, saquinavir tác động trực tiếp lên enzym của virus, không cần phải qua chuyển hóa. Điều này làm cho thuốc có tiềm năng tác dụng cả ở các tế bào đang nghỉ ngơi.

Dược động học

Sau khi được uống, saquinavir mesilat hấp thu kém (khoảng 30 - 40%) và bị chuyển hóa mạnh ở gan, nên sinh khả dụng chỉ là 4% khi uống thuốc cùng với thức ăn giàu lipid. Sinh khả dụng của saquinavir base (trong nang mềm) cao hơn của saquinavir mesilat (trong nang cứng) tới 3 lần. Sinh khả dụng giảm đi đáng kể nếu uống thuốc lúc đói. Nồng độ thuốc trong huyết tương người có HIV cao hơn nồng độ thuốc trong huyết tương người khỏe mạnh. Khoảng 98% saquinavir gắn vào protein huyết tương và thuốc được phân bố rộng rãi ở các mô. Nồng độ thuốc trong dịch não - tủy không đáng kể. Thuốc được chuyển hóa nhanh qua xúc tác của hệ cytochrom P₄₅₀ (đặc biệt là isoenzym CYP3A4 chuyển hóa 90% thuốc tại gan) thành các dẫn xuất monohydroxyl và dihydroxyl không hoạt động.

Thuốc được đào thải chủ yếu theo phân. Hệ số thanh thải là 1,14 lít/giờ/kg. Nửa đời thải trừ ngắn (7 - 12 giờ). Thuốc được đào thải qua thận rất ít (dưới 3%).

Trong đa trị liệu, saquinavir có tác dụng hiệp đồng hoặc tăng cường với các thuốc ức chế enzym phiên mã ngược (zidovudin, zalbitacin, didanosin, lamivudin, stavudin, nevirapin).

Cần thông báo cho người bệnh biết rằng saquinavir không phải là thuốc chữa khỏi hẳn HIV/AIDS và trong khi điều trị, bệnh nhân vẫn có thể mắc các bệnh cơ hội và các tác dụng phụ của các thuốc được dùng kết hợp để điều trị. Tỷ lệ kháng saquinavir theo cơ chế gen là khoảng 4% sau 46 tuần điều trị bằng saquinavir kết hợp với 2 thuốc ức chế enzym phiên mã ngược. Khó có kháng chéo giữa saquinavir và các thuốc ức chế enzym sao chép ngược vì vị trí tác dụng của các thuốc này khác nhau. Bệnh nhân kháng các thuốc ức chế protease khác không nhất thiết kháng với cả saquinavir. Tuy nhiên, tiếp tục duy trì trị liệu ở người có kháng lại các thuốc ức chế protease có thể dẫn đến hiện tượng kháng chéo rộng hơn.

Điều trị nhiễm HIV cùng kết hợp với hai thuốc kháng retrovirus khác và thường được tăng cường bằng ritonavir liều thấp.

Mẫn cảm với saquinavir hoặc với một thành phần của chế phẩm

Suy gan nặng

Đang dùng các thuốc làm giảm nhiều nồng độ saquinavir trong huyết tương hoặc làm giảm tác dụng của saquinavir như rifampicin, rifaburin.

Đang dùng terfenadin, astemizol, pimozid, cisaprid, midazolam, triazolam, simvastatin, lovastatin, các alcaloid của cựa lúa mạch (ergotamin, dihydroergotamin, ergonovin, methylergonovin).

Suy gan: Nồng độ saquinavir có thể tăng cao, nhất là nếu bị suy gan nặng. Nếu suy gan nhẹ, không cần phải điều chỉnh liều. Trường hợp suy gan vừa, chưa được nghiên cứu, do đó cần phải thận trọng và theo dõi vì bệnh viêm gan mạn tính B, C có thể nặng lên, có thể bị tăng áp lực tĩnh mạch cửa ở người bệnh bị viêm gan B, C hoặc bị xơ gan.

Suy thận: Cần thận trọng với người bị suy thận nặng, mặc dù thuốc ít đào thải theo đường nước tiểu.

Đái tháo đường: Đã có một số trường hợp bị tăng glucose huyết, đái tháo đường mới hoặc bệnh đái tháo đường nặng lên khi dùng thuốc ức chế protease.

Bệnh ưa chảy máu (haemophilia): Có thể bị tăng chảy máu trong khi dùng thuốc ức chế protease (bao gồm cả tụ máu dưới da tự phát, chảy máu trong ổ khớp) ở người bị bệnh hemophilia typ A và B. Một số người bệnh đã được bổ sung thêm yếu tố VIII  và trong 1 số trường hợp vẫn có thể tiếp tục hoặc dùng lại thuốc ức chế protease. Cơ chế còn chưa rõ. Cần thông báo cho người bệnh biết khả năng bị tăng chảy máu.

Rối loạn chuyển hóa lipid: Rối loạn phân bố mỡ, rối loạn chuyển hóa glucid-lipid, tăng triglycerid huyết, tăng cholesterol huyết, kháng insulin và tăng glucose huyết. Cơ chế còn chưa rõ. Cần thăm khám lâm sàng để phát hiện bất thường về phân bố mỡ và xét nghiệm lipid, glucose huyết.

Cần tham khảo hướng dẫn sử dụng và kết hợp thuốc của các nhà sản xuất các thuốc kháng retrovirus khi chọn lựa trị liệu.

Thời kỳ mang thai

Dữ liệu về ảnh hưởng của saquinavir trên phụ nữ mang thai còn chưa đầy đủ. Tránh dùng saquinavir cho phụ nữ mang thai.   

Thời kỳ cho con bú

Chưa có dữ liệu. Thuốc có thể bài tiết vào sữa do phân tử lượng của dạng base thấp (khoảng 671). Nên ngừng cho con bú khi dùng saquinavir. Phụ nữ có HIV không nên cho con bú để phòng lây nhiễm sang con.

Tương tự như của các thuốc ức chế protease. Với một số dạng thuốc, sinh khả dụng của saquinavir thấp là do thuốc không được hấp thu hoàn toàn và do bị chuyển hóa mạnh khi qua gan; do đó, saquinavir rất có thể chịu ảnh hưởng của hấp thu kém (nhất là khi có ỉa chảy).

Thường gặp, ADR > 1/100

Toàn thân: Mệt mỏi, yếu cơ, sốt.

Da: Nổi mẩn, ngứa.

Thần kinh: Nhức đầu, chóng mặt, viêm dây thần kinh ngoại biên, tê đầu chi, dị cảm, thay đổi tính khí, đãng trí, trầm cảm, mất điều hòa vận động.

Tiêu hóa: Ỉa chảy, loét niêm mạc miệng, đau bụng, trướng bụng, nôn, táo bón.

Rối loạn sinh học: Tăng CPK, transaminase tăng, giảm bạch cầu trung tính, tăng ALAT và ASAT, rối loạn điện giải (kali, calci, phosphat), giảm tiểu cầu, giảm hemoglobin, tăng glucose huyết, tăng triglycerid.

Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100

Tiêu hóa: Chán ăn.

Thần kinh: Mất ngủ, lo âu, giảm ham muốn tình dục, giảm cảm giác vị giác, đau cơ.

Hiếm gặp, ADR < 1/1000

Hội chứng Stevens - Johnson.

Sỏi thận.

Viêm tụy (có thể gây tử vong).

Máu: Giảm tiểu cầu, rối loạn về máu, thiếu máu dung huyết cấp tính.

Gan: Tổn thương gan.

Rối loạn chuyển hóa lipid và rối loạn phân bố mỡ.

Viêm cơ, tiêu cơ vân.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

Đa số các TDKMM được coi là nhẹ. Tuy vậy, nhiễm acid - ceton đã được thông báo ở một số rất hiếm người bệnh. Nếu nhiễm độc nặng xảy ra trong khi đang điều trị saquinavir, phải ngừng ngay cho tới khi xác định được nguyên nhân, hoặc cho tới khi hết nhiễm độc. Lúc đó có thể cân nhắc để dùng lại saquinavir hoặc chọn một thuốc ức chế protease khác thay thế cho saquinavir.

Thuốc được dùng dưới dạng uống. Uống thuốc lúc ăn hoặc sau bữa ăn trong khoảng 2 giờ. Cần ghi rõ dạng dùng của thuốc: Nang mềm chứa saquinavir hấp thu nhiều hơn nang cứng chứa saquinavir mesylat. Nên bắt đầu điều trị bằng thuốc nang mềm.

Kết hợp với ritonavir và với các thuốc ức chế nucleosid phiên mã ngược để điều trị ở người lớn và người trên 16 tuổi: Liều dùng của saquinavir là 1 g/lần, ngày hai lần, cùng với ritonavir 100 mg/lần, ngày hai lần (trong điều trị kết hợp). Dạng saquinavir base trong nang gelatin mềm (Fortovase) có sinh khả dụng cao hơn nhưng liều dùng vẫn là 1g/lần, ngày hai lần cùng với ritonavir.

Kết hợp với thuốc kháng retrovirus khác nhưng không dùng ritonavir để tăng cường: có thể dùng liều 1,2 g/lần, ngày 3 lần sau các bữa ăn, uống cùng với các thuốc khác.

Chưa xác định được liều lượng, tác dụng và độ an toàn của thuốc ở trẻ em dưới 16 tuổi.

Tương tác với dạng saquinavir mesilat

Ritonavir ức chế mạnh chuyển hóa của saquinavir, làm tăng nồng độ saquinavir trong huyết tương. Tuy nhiên, saquinavir không ảnh hưởng lên dược động học của ritonavir nếu được dùng đồng thời. Tỷ lệ bị tác dụng phụ tăng và nặng khi dùng saquinavir kết hợp với ritonavir liều cao.

Indinavir làm nồng độ của saquinavir trong huyết tương tăng lên nhiều lần, nhưng saquinavir không làm thay đổi nồng độ của indinavir nếu được dùng đồng thời.

Delavirdin dùng đồng thời với saquinavir làm diện tích dưới đường cong (AUC) của saquinavir tăng 3 lần, cần theo dõi thường xuyên các enzym gan nếu dùng đồng thời hai thuốc này.

Nevirapin làm giảm AUC của saquinavir, nhưng saquinavir không có ảnh hưởng lên  AUC của nevirapin. Không cần phải điều chỉnh liều.

Efavirenz và saquinavir dùng đồng thời làm nồng độ của cả hai thuốc trong máu bị giảm. Chỉ kết hợp saquinavir và efavirenz nếu nồng độ saquinavir tăng cao bởi dùng kết hợp với các thuốc kháng retrovirus khác như ritonavir.

Rifampicin làm nồng độ của saquinavir giảm tới 80%. Không nên dùng đồng thời hai thuốc này.

Ranitidin dùng đồng thời làm tăng nồng độ của saquinavir trong huyết tương. Tuy nhiên không cần điều chỉnh liều saquinavir.

Ketoconazol làm tăng nồng độ saquinavir trong huyết tương, tuy vậy không cần chỉnh liều nếu dùng với liều thông thường trong một thời gian nhất định.

Sidenafil trong máu tăng khi được dùng đồng thời với saquinavir. Nên giảm liều ban đầu của sidenafil, nếu dùng đồng thời với saquinavir.

Nước bưởi làm tăng nồng độ saquinavir trong huyết tương nhưng không cần chỉnh liều.

Tương tác với dạng saquinavir base

Ritonavir dùng với liều cao hơn 100 mg, 2 lần 1 ngày đồng thời với saquinavir liều cao hơn 1000 mg/ngày làm tăng tỷ lệ tác dụng phụ và bị nặng, nhất là nhiễm acid - ceton ở người đái tháo đường, rối loạn chức năng gan ở người có tiền sử bệnh gan.

Nồng độ midazolam và các thuốc an thần mạnh được chuyển hóa bởi CYP3A4 (ví dụ, triazolam) nồng độ sẽ tăng khi dùng đồng thời với saquinavir. Phải giảm liều midazolam, nhất là nếu dùng midazolam theo đường tĩnh mạch. Thận trọng khi dùng các thuốc này đồng thời với saquinavir.

Rifampicin, rifabutin gây cảm ứng và làm giảm mạnh nồng độ saquinavir. Không nên dùng đồng thời rifampicin, rifabutin nếu trong trị liệu chỉ có saquinavir là thuốc ức chế protease.

Các thuốc ức chế HMG-CoA reductase (simvastatin, lovastatin) phụ thuộc nhiều vào CYP3A của cytochrom P450. Bởi vậy không được dùng đồng thời Fortovase và các thuốc trên vì làm tăng nguy cơ mắc bệnh cơ, thậm chí bị tiêu cơ vân. Phải thận trọng ngay cả khi dùng saquinavir đồng thời với atorvastatin là chất chịu tác dụng của CYP3A yếu hơn và có thể phải giảm liều atorvastatin. Nếu buộc phải dùng thuốc ức chế HMG-CoA reductase thì nên dùng pravastatin hoặc fluvastatin.

Indinavir liều 800 mg, ngày 3 lần và saquinavir 600 - 1200 mg, ngày 1 lần làm tăng AUC của saquinavir lên nhiều lần, nhưng AUC của indinavir không thay đổi.

Nelfinavir làm tăng AUC của saquinavir. Trị liệu gồm saquinavir, nelfinavir và 2 thuốc thuộc loại nucleosid ức chế enzym sao chép ngược cho đáp ứng kéo dài hơn là trị liệu gồm 3 thuốc chỉ có một thuốc ức chế protease. Tuy nhiên, dùng nelfinavir đồng thời với saquinavir làm tăng tỷ lệ bị ỉa chảy.

Ritonavir ức chế mạnh chuyển hóa của saquinavir, làm tăng nồng độ saquinavir trong huyết tương.

Clarithromycin liều 500 mg ngày 2 lần dùng đồng thời với saquinavir 1200 mg ngày 3 lần làm tăng AUC và nồng độ của saquinavir. Không cần thiết phải chỉnh liều nếu dùng kết hợp hai thuốc này với các liều thường dùng trong một thời gian ngắn.

Erythromycin liều 250 mg, ngày 4 lần dùng kết hợp với fortovase liều 1200 mg, ngày 3 lần làm tăng nồng độ và AUC của saquinavir. Không cần phải chỉnh liều khi dùng đồng thời hai thuốc này nếu saquinavir là thuốc ức chế protease duy nhất.

Terfenadin dùng đồng thời với fortovase làm tăng AUC và nồng độ của terfenadin và làm kéo dài khoảng QT. Không được dùng đồng thời terfenadin và saquinavir. Không nên dùng đồng thời saquinavir và cisaprid, pomozid, astemizol vì lý do tương tự.

Ketoconazol làm tăng nồng độ saquinavir trong huyết tương. Không cần phải chỉnh liều nếu dùng đồng thời hai thuốc này với liều thường dùng trong một thời gian ngắn. Các thuốc ức chế isoenzym CYP3A4 như fluconazol, itraconazol, miconazol cũng làm tăng nồng độ saquinavir. Nếu phải dùng đồng thời các thuốc này với saquinavir thì cần theo dõi độc tính của saquinavir.

Bảo quản trong bao bì ở 2 - 8°C. Bệnh nhân có thể bảo quản thuốc tại nhà ở nhiệt độ dưới 25°C, tối đa 3 tháng (đối với Fortovase).

Dạng nang cứng (saquinavir mesilat): Đã thông báo 2 trường hợp với liều 8000 mg uống 1 lần và với liều 2,4 g kết hợp với 600 mg ritonavir. Trường hợp sau chỉ có triệu chứng đau họng trong vòng 6 giờ. Trong 1 nghiên cứu nhỏ, độc tính không tăng khi dùng liều uống hàng ngày 3600 mg trong vòng 16 tuần đầu điều trị.

Dạng nang mềm (saquinavir base): Đã có thông báo uống 1 liều duy nhất 3,6 - 4 g không thấy có tác dụng phụ.

Xử trí: Gây nôn nếu đến sớm, trong vòng 2 - 4 giờ sau khi uống. Nếu đến muộn, xử trí theo triệu chứng.

Nguồn tài liệu tham khảo: Dược thư quốc gia 2018